分子钟与分化时间估算

分子钟是指谱系之间的分子差异大致随时间积累的现象，它允许遗传数据在通过化石或地质事件校准后，用于估算进化的分化时间。

Definition

分子钟是指分子变化在谱系中随时间积累的速率大致恒定。分化时间估算利用这一原理，结合来自化石记录或地质学的校准点，来估算谱系何时分化。

Scope

本主题涵盖分子钟假说及其与中性理论的理论联系，为适应速率变异而放宽严格时钟的限制，利用化石和生物地理学校准时钟的方法，以及在贝叶斯框架下联合估算分化时间。

Core questions

• 为什么分子差异以大致时钟般的速率积累？
• 中性理论如何解释分子钟？
• 如何放宽时钟以允许速率在谱系之间变化？
• 化石和其他证据如何用于校准分化时间？

Key theories

分子钟与中性理论

在中性理论下，中性替换率等于中性突变率，且独立于种群大小，这预示着一个大致恒定的分子钟，将遗传距离与经过的时间联系起来。

松弛时钟定年

由于替换率实际上在谱系之间存在差异，松弛时钟模型允许速率沿系统发育树变化，并且通过化石校准可以对分化时间及其不确定性进行统计上严谨的估算。

Mechanisms

分子钟的产生是因为，对于中性突变，替换率等于每代突变率，并且理论上独立于种群大小，从而产生大致与时间成比例的分化。实际上，速率在不同谱系和基因之间存在差异，因此严格时钟模型常被拒绝，并被松弛时钟模型取代，在这些模型中，速率沿分支演化。校准通过使用化石年代、有年代的地质隔离事件，或对于快速进化的病原体，通过序列的采样日期，将时钟锚定到绝对时间。贝叶斯方法整合了替换模型、速率模型和校准先验，以估算具有可信区间的发散时间。

Clinical relevance

分子定年估算病原体出现和宿主转换的时间、耐药性起源的年代，以及疫情期间病毒进化的速度，为流行病学重建和预测提供支持。

History

Zuckerkandl和Pauling在20世纪60年代早期通过蛋白质序列比较提出了分子钟。Kimura的中性理论为其提供了理论基础，从20世纪90年代开始，松弛时钟和贝叶斯方法使校准的分化时间估算成为一种常规且统计上明确的程序。

Debates

分子定年估算的可靠性如何？

速率变异、稀疏或错误分配的化石校准以及模型假设都可能使分化时间估算产生偏差，因此深层分子定年的准确性仍存在争议。

Key figures

• Emile Zuckerkandl
• Linus Pauling
• Motoo Kimura
• Allan Wilson

Seminal works

• kimura1983
• felsensteinBook2004
• ohta1973

Frequently asked questions

分子钟是否以恒定速率跳动？

仅是近似恒定。速率在谱系、基因和时间上都有所不同，这就是为什么现代分析使用允许速率变化的松弛时钟模型，而不是假设严格恒定的时钟。

分子钟是如何校准的？

通过使用独立证据将分化点锚定到绝对时间，最常见的是有年代的化石，但也包括已知年代的地质事件，或者对于快速进化的病原体，则是样本的采集日期。