变构调节与非竞争性效应

并非所有改变受体行为的药物都结合在天然激动剂结合的位点。变构调节剂结合在不同的位点，并从不同的角度重塑受体——它们调节激动剂的亲和力或功效，使其增强或减弱，而不是直接阻断。这是许多非竞争性效应的分子基础。

Definition

变构调节是指第二种配体结合在拓扑学上不同的变构位点，从而改变受体的构象，进而改变正构配体的亲和力或/和功效，导致受体对其正构（主要）配体反应的改变。

Scope

本主题涵盖变构（非正构）位点的结合以及由此产生的受体功能调节，包括正向和负向变构调节、连接两个位点的协同性，以及区分变构作用与简单竞争作用的饱和性、探针依赖性特征。这是一篇药效学参考资料，不包含剂量指导。它是蛋白质变构调节这一更广泛概念在受体药理学中的对应内容。

Core questions

• 配体结合在远离激动剂位点的地方如何改变受体功能？
• 正向变构调节与负向变构调节有何区别？
• 为什么变构效应会饱和而不是无限增长？
• 协同作用如何耦合正构位点和变构位点？

Key concepts

• 变构（非正构）位点
• 正向变构调节剂 (PAM)
• 负向变构调节剂 (NAM)
• 协同因子
• 饱和性（上限效应）
• 探针依赖性
• 构象状态平衡

Key theories

变构转换模型 (MWC)

Monod-Wyman-Changeux模型，其中蛋白质预先存在于相互转换的构象状态中，配体通过改变它们之间的平衡来发挥作用，为变构行为提供了概念基础。

变构三元复合物模型

受体药理学框架，描述了受体、正构配体和变构调节剂的复合物，其中协同因子量化了每种配体如何改变另一种配体的结合和效应。

Mechanisms

变构调节剂结合在与受体天然（正构）配体结合位点空间分离的位点。由于受体是一个单一的连接分子，变构位点的占据稳定了不同的构象，这反过来改变了正构配体的结合方式或其结合产生反应的有效性——这种效应通过两个位点之间的协同作用传递。当这种改变有利于正构配体时，该调节剂是正向变构调节剂；当它阻碍正构配体时，则是负向变构调节剂。变构作用有两个特点：其效应是可饱和的，因为一旦变构位点被完全占据，调节作用就会达到一个上限，而不会无限增加；它可能是探针依赖性的，这意味着相同的调节剂可能以不同程度影响不同的正构配体。Monod-Wyman-Changeux模型将其解释为预先存在的受体构象之间平衡的转变，而变构三元复合物模型则通过明确的协同因子对其进行了形式化。

Clinical relevance

变构调节之所以受到关注，是因为调节剂可以微调而非完全开关受体的活性，并且其饱和上限和对天然配体存在的依赖性赋予其与正构激动剂和拮抗剂不同的药理学特性。这些是参考层面的机制要点，并非处方或剂量指导。

Evidence & guidelines

变构调节剂的术语和用于量化协同作用的模型在实验室和受体药理学中已被编纂，并通过国际基础与临床药理学联合会（IUPHAR）进行标准化，而非通过临床指南。

History

变构概念起源于酶学，1965年的Monod-Wyman-Changeux模型通过构象状态平衡解释了协同配体结合。其在受体药理学中的转化，经Christopoulos、Kenakin等人的广泛发展，建立了变构三元复合物模型以及用于描述作用于非正构位点药物的正向和负向调节、协同作用和探针依赖性等术语。

Key figures

• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux
• Arthur Christopoulos
• Terry Kenakin

Seminal works

• monod-1965
• christopoulos-kenakin-2002

Frequently asked questions

变构调节剂与竞争性拮抗剂有何不同？

竞争性拮抗剂与激动剂结合在同一位点并直接阻断它，而变构调节剂结合在不同的位点并间接改变激动剂的结合或效应；其作用在变构位点饱和后也会达到上限。

为什么说变构效应是可饱和的？

因为变构位点的数量有限；一旦它们都被占据，再增加调节剂也不会产生进一步的变化，因此效应会趋于平稳而不是无限增加。