Đa dạng kháng thể: Tái tổ hợp V(D)J và Đa dạng nối

Hệ miễn dịch có thể tạo ra kháng thể chống lại một loạt lớn các kháng nguyên mặc dù có bộ gen hạn chế, bởi vì các vùng biến đổi của kháng thể được lắp ráp trong quá trình phát triển tế bào B bằng cách cắt và dán các đoạn gen riêng biệt. Tái tổ hợp V(D)J, cùng với sự nối không chính xác tại các điểm nối đoạn, tạo ra phần lớn kho kháng thể sơ cấp trước khi bất kỳ kháng nguyên nào được gặp.

Definition

Tái tổ hợp V(D)J là sự sắp xếp lại DNA soma để lắp ráp một gen vùng biến đổi immunoglobulin hoàn chỉnh từ các đoạn gen V, D (đối với chuỗi nặng) và J riêng biệt; đa dạng nối là sự biến đổi bổ sung được tạo ra bởi sự nối không chính xác và bổ sung nucleotide tại các ranh giới đoạn.

Scope

Chủ đề này giải thích cách các đoạn gen biến đổi (V), đa dạng (D) và nối (J) được tái tổ hợp soma để xây dựng các vùng biến đổi immunoglobulin, các nguồn đa dạng tổ hợp và đa dạng nối, vai trò của bộ máy tái tổ hợp và cách siêu đột biến soma sau đó tinh chỉnh tính đặc hiệu. Đây là miễn dịch học phân tử được trình bày để tham khảo, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào một số lượng gen hạn chế có thể mã hóa một kho kháng thể rộng lớn?
• Nguồn gốc của đa dạng tổ hợp so với đa dạng nối là gì?
• Tái tổ hợp được nhắm mục tiêu và sắp xếp như thế nào trong quá trình phát triển tế bào B?
• Siêu đột biến soma bổ sung đa dạng như thế nào sau khi gặp kháng nguyên?

Key concepts

• Các đoạn gen V, D và J
• Đa dạng tổ hợp
• Đa dạng nối
• Trình tự tín hiệu tái tổ hợp
• Recombinase RAG-1 và RAG-2
• Bổ sung nucleotide N và P
• Siêu đột biến soma
• Loại trừ alen

Key theories

Tái tổ hợp soma các đoạn gen

Đa dạng kháng thể được tạo ra một cách soma bằng cách sắp xếp lại các đoạn V, D và J dòng mầm riêng biệt thay vì được mã hóa thành các gen hoàn chỉnh, đây là hiểu biết mà Tonegawa đã nhận giải Nobel.

Mechanisms

Trong quá trình phát triển tế bào B, các trình tự tín hiệu tái tổ hợp nằm ở hai bên các đoạn gen hướng dẫn recombinase đặc hiệu cho tế bào lympho (RAG-1 và RAG-2) để đưa một đoạn V, một đoạn D và một đoạn J lại gần nhau đối với chuỗi nặng, và một đoạn V và J đối với chuỗi nhẹ, xóa bỏ DNA xen kẽ và nối các đoạn đã chọn. Đa dạng phát sinh theo ba cách chính: đa dạng tổ hợp từ nhiều sự kết hợp đoạn có thể có và từ việc ghép nối các chuỗi nặng và nhẹ khác nhau; đa dạng nối từ sự nối không chính xác, bao gồm mất nucleotide và bổ sung nucleotide N độc lập với khuôn mẫu và nucleotide P palindromic tại các điểm nối, tập trung sự biến đổi ở vùng xác định bổ sung thứ ba; và, sau khi gặp kháng nguyên trong các trung tâm mầm, siêu đột biến soma, đưa các đột biến điểm vào khắp vùng biến đổi làm cơ sở cho sự trưởng thành ái lực. Loại trừ alen đảm bảo mỗi tế bào B biểu hiện một tính đặc hiệu duy nhất.

Clinical relevance

Các khiếm khuyết trong bộ máy tái tổ hợp gây ra các dạng suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng, và các quá trình phá vỡ DNA tương tự có liên quan đến nguồn gốc của một số chuyển vị lympho; chủ đề này cũng là nền tảng cho các phương pháp giải trình tự kho kháng thể được sử dụng trong nghiên cứu và chẩn đoán. Những mối liên hệ này mang tính giải thích và không phải là cơ sở cho các quyết định lâm sàng cá nhân.

History

Các thí nghiệm của Tonegawa vào cuối những năm 1970 đã chứng minh rằng các gen immunoglobulin được sắp xếp lại trong các tế bào soma, bác bỏ ý tưởng rằng mỗi kháng thể được mã hóa bởi một gen dòng mầm chuyên biệt. Công trình tiếp theo đã xác định các trình tự tín hiệu tái tổ hợp, recombinase RAG, và những đóng góp của đa dạng nối và siêu đột biến soma, xây dựng nên bức tranh hiện đại về sự tạo ra kho kháng thể.

Key figures

• Susumu Tonegawa
• Frederick Alt
• David Baltimore
• George Yancopoulos

Seminal works

• tonegawa-1983
• bassing-2002

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa đa dạng tổ hợp và đa dạng nối là gì?

Đa dạng tổ hợp đến từ nhiều sự kết hợp có thể có của các đoạn V, D và J và của các cặp chuỗi nặng và nhẹ; đa dạng nối đến từ sự nối không chính xác và bổ sung nucleotide tại các ranh giới đoạn, đặc biệt tập trung ở vòng siêu biến thứ ba.

Tái tổ hợp V(D)J có giống với chuyển đổi lớp không?

Không. Tái tổ hợp V(D)J lắp ráp vùng biến đổi quyết định tính đặc hiệu kháng nguyên, trong khi tái tổ hợp chuyển đổi lớp sau đó thay đổi vùng hằng định chuỗi nặng và do đó là lớp kháng thể.