Cấu trúc Immunoglobulin và Chuyển đổi Isotype

Mọi kháng thể đều được xây dựng dựa trên cùng một sơ đồ immunoglobulin bốn chuỗi, nhưng vùng hằng định của chuỗi nặng sẽ gán nó vào một trong năm lớp chính, hoặc isotype, mỗi lớp phù hợp với một giai đoạn và ngăn khác nhau của phản ứng miễn dịch. Chuyển đổi isotype cho phép một tế bào B đã được hoạt hóa thay đổi lớp chuỗi nặng của nó trong khi vẫn giữ nguyên đặc hiệu kháng nguyên, điều chỉnh kết quả hiệu ứng cho phù hợp với mối đe dọa.

Definition

Một immunoglobulin là một glycoprotein gồm các chuỗi nặng và nhẹ bắt cặp, trong đó vùng hằng định của chuỗi nặng xác định isotype của nó; tái tổ hợp chuyển đổi lớp là sự kiện tái tổ hợp DNA thay thế một vùng hằng định chuỗi nặng này bằng một vùng khác, làm thay đổi lớp kháng thể mà không làm thay đổi vùng biến đổi gắn kháng nguyên của nó.

Scope

Chủ đề này bao gồm kiến trúc immunoglobulin bốn chuỗi, các vùng Fab và Fc, năm lớp ở người (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) và các phân lớp IgG, cũng như quá trình tái tổ hợp chuyển đổi lớp phân tử mà qua đó isotype được biểu hiện bị thay đổi. Nó được trình bày dưới dạng miễn dịch học cấu trúc và phân tử, không phải là lời khuyên lâm sàng.

Core questions

• Cấu trúc bốn chuỗi tách biệt sự gắn kháng nguyên khỏi chức năng hiệu ứng như thế nào?
• Điều gì phân biệt năm lớp immunoglobulin về mặt cấu trúc và chức năng?
• Một tế bào B đã được hoạt hóa chuyển đổi isotype như thế nào trong khi vẫn giữ nguyên đặc hiệu?
• Những tín hiệu nào định hướng tế bào B chuyển đổi sang isotype nào?

Key concepts

• Chuỗi nặng và chuỗi nhẹ
• Các mảnh Fab và Fc
• Các miền biến đổi và hằng định
• Vùng bản lề
• Các lớp IgM, IgG, IgA, IgE, IgD
• Các phân lớp IgG
• Cytidine deaminase cảm ứng hoạt hóa
• Chuyển đổi định hướng bởi Cytokine

Key theories

Mô hình tái tổ hợp chuyển đổi lớp

Chuyển đổi là một tái tổ hợp DNA xóa bỏ tại các vùng chuyển đổi nằm ở phía thượng nguồn của các gen vùng hằng định, được khởi xướng bởi cytidine deaminase cảm ứng hoạt hóa, thay thế vùng hằng định chuỗi nặng được biểu hiện trong khi vẫn giữ nguyên vùng biến đổi đã được sắp xếp lại.

Mechanisms

Đơn vị immunoglobulin cơ bản là hai chuỗi nặng giống hệt nhau và hai chuỗi nhẹ giống hệt nhau được giữ với nhau bằng các liên kết disulfide, tạo thành hình chữ Y trong đó mỗi cánh tay (Fab) kết thúc bằng một miền gắn kháng nguyên biến đổi và thân (Fc) là vùng hằng định. Vùng hằng định của chuỗi nặng xác định lớp: IgM là kháng thể đầu tiên được tạo ra và thường là một pentamer có khả năng ngưng kết và cố định bổ thể tốt; IgG là kháng thể đơn phân lưu hành chiếm ưu thế với một số phân lớp và là kháng thể phản ứng thứ cấp chính; IgA là kháng thể chính của các dịch tiết niêm mạc; IgE được gắn bởi các thụ thể trên tế bào mast và bạch cầu ái kiềm; và IgD chủ yếu là thụ thể bề mặt tế bào B non. Sau khi hoạt hóa, tái tổ hợp chuyển đổi lớp tạo ra các đứt gãy chuỗi kép tại các vùng chuyển đổi, được khởi xướng bởi cytidine deaminase cảm ứng hoạt hóa, và nối một gen vùng hằng định ở phía hạ lưu với vùng biến đổi hiện có, do đó isotype mới mang cùng đặc hiệu. Các cytokine từ tế bào T hỗ trợ định hướng isotype nào được sản xuất.

Clinical relevance

Các mẫu isotype cung cấp thông tin để giải thích huyết thanh học (ví dụ IgM so với IgG trong việc phân biệt phơi nhiễm gần đây với phơi nhiễm trong quá khứ), cơ sở của miễn dịch niêm mạc và dị ứng, và thiết kế các liệu pháp kháng thể mà lớp Fc được chọn cho hoạt động hiệu ứng mong muốn. Đây là những điểm cơ chế và diễn giải chứ không phải là hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị.

History

Porter và Edelman đã thiết lập mô hình bốn chuỗi và các mảnh Fab/Fc vào những năm 1960, nhờ đó họ đã chia sẻ giải Nobel. Cơ sở phân tử của chuyển đổi lớp đã được làm sáng tỏ trong các thập kỷ tiếp theo, với sự công nhận rằng các cytokine định hướng lựa chọn isotype và cytidine deaminase cảm ứng hoạt hóa khởi xướng cả quá trình chuyển đổi và siêu đột biến soma.

Key figures

• Gerald Edelman
• Rodney Porter
• Janet Stavnezer
• William Paul

Seminal works

• stavnezer-2008
• snapper-paul-1987

Frequently asked questions

Lớp kháng thể nào xuất hiện đầu tiên trong phản ứng sơ cấp?

IgM thường được sản xuất đầu tiên, trước khi chuyển đổi lớp tạo ra IgG và các isotype khác; đây là lý do tại sao IgM thường được hiểu là một dấu hiệu của phơi nhiễm gần đây.

Chuyển đổi lớp có làm thay đổi kháng nguyên mà kháng thể nhận diện không?

Không. Tái tổ hợp chuyển đổi lớp chỉ thay đổi vùng hằng định của chuỗi nặng và do đó là lớp và chức năng hiệu ứng; vùng biến đổi và đặc hiệu kháng nguyên được bảo toàn.