Thiết kế và Kích hoạt Tiền thuốc (Prodrug)

Tiền thuốc (prodrug) là một hợp chất được dùng dưới dạng không hoạt động hoặc ít hoạt động, và sau khi dùng, được chuyển đổi thành thuốc hoạt động nhờ phản ứng enzyme hoặc hóa học trong cơ thể. Thiết kế tiền thuốc cố ý gắn một nhóm có thể đảo ngược sinh học vào phân tử gốc để khắc phục một rào cản như độ hòa tan kém, tính thấm thấp, chuyển hóa nhanh, vị khó chịu hoặc thiếu tính chọn lọc, sau đó dựa vào một bước kích hoạt xác định để giải phóng dạng hoạt động tại nơi và thời điểm cần thiết.

Definition

Tiền thuốc là một dẫn xuất có thể đảo ngược sinh học của một loại thuốc hoạt động, bản thân nó không hoạt động hoặc ít hoạt động, và được chuyển đổi thành thuốc gốc trong cơ thể sống bằng biến đổi enzyme hoặc hóa học, được sử dụng để cải thiện đặc tính phân phối, ổn định hoặc chọn lọc mà phân tử gốc còn thiếu.

Scope

Mục này bao gồm lý do cho tiền thuốc, các loại rào cản mà chúng giải quyết, hóa học của các liên kết có thể đảo ngược sinh học, và các cơ chế kích hoạt (enzyme và hóa học) tái tạo thuốc gốc. Nó coi thiết kế tiền thuốc là một chiến lược hóa dược và mang tính tham khảo-giáo dục, không phải hướng dẫn lâm sàng hoặc liều lượng.

Core questions

• Tiền thuốc được tạo ra để khắc phục rào cản phát triển nào?
• Bằng cơ chế enzyme hoặc hóa học nào, và tại vị trí nào, thuốc gốc được giải phóng?
• Quá trình kích hoạt có thể dự đoán được không và nhóm promoiety được giải phóng có thể chấp nhận được không?

Key concepts

• Dẫn xuất hóa có thể đảo ngược sinh học
• Promoiety (nhóm che chắn)
• Tiền thuốc liên kết với chất mang so với tiền chất sinh học
• Kích hoạt bằng enzyme (ví dụ: esterase, phosphatase)
• Kích hoạt hóa học (do pH hoặc thủy phân)
• Kích hoạt nhắm mục tiêu/chọn lọc vị trí
• Che chắn độ hòa tan, tính thấm và vị

Mechanisms

Trong tiền thuốc liên kết với chất mang, một nhóm promoiety được gắn vào phân tử hoạt động thông qua một liên kết đủ ổn định để dùng thuốc nhưng bị phân cắt trong cơ thể sống để giải phóng thuốc gốc; các ví dụ phổ biến là este bị phân cắt bởi esterase hoặc nhóm phosphate bị loại bỏ bởi phosphatase để cải thiện độ hòa tan trong nước. Trong tiền thuốc tiền chất sinh học, bản thân phân tử được biến đổi trao đổi chất (ví dụ bằng quá trình oxy hóa) thành dạng hoạt động mà không có chất mang có thể tách rời. Quá trình kích hoạt có thể được thiết kế để xảy ra nói chung hoặc được làm giàu tại một vị trí hoặc mô cụ thể, mang lại một mức độ nhắm mục tiêu. Việc lựa chọn liên kết quyết định tốc độ và vị trí giải phóng và xác định sản phẩm phụ (nhóm promoiety được giải phóng), bản thân nó phải được dung nạp. Khoảng một phần mười các loại thuốc trên thị trường hoạt động như tiền thuốc, phản ánh tần suất các vấn đề phân phối được giải quyết theo cách này (Rautio et al., 2008).

Clinical relevance

Các chiến lược tiền thuốc giải thích tại sao một số tác nhân được dùng lại trơ về mặt dược lý cho đến khi được kích hoạt và tại sao hành vi của chúng phụ thuộc vào các enzyme thực hiện quá trình chuyển đổi. Chủ đề này giúp đánh giá cách thức phân phối và phơi nhiễm được thiết kế; nó mô tả các nguyên tắc thiết kế và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Không có hướng dẫn thực hành lâm sàng cụ thể cho thiết kế tiền thuốc; chủ đề này dựa trên các tài liệu tổng quan hóa dược và dược lý, chủ yếu là Rautio et al. (2008) và tổng hợp sau đó của Rautio et al. (2018), cùng với Huttunen et al. (2011) theo dõi sự chuyển đổi từ khám phá ngẫu nhiên sang thiết kế hợp lý.

History

Nhiều tiền thuốc ban đầu chỉ được công nhận hồi cứu, khi một hợp chất hóa ra được kích hoạt trong cơ thể. Theo thời gian, khái niệm này được chính thức hóa thành một chiến thuật thiết kế có chủ đích: các nhà hóa dược bắt đầu gắn các nhóm có thể đảo ngược sinh học xác định để giải quyết các vấn đề cụ thể về phân phối hoặc ổn định, và các tổng quan từ những năm 2000 trở đi đã củng cố thiết kế tiền thuốc như một ngành khoa học hợp lý, dựa trên cơ chế chứ không phải là vấn đề may rủi.

Debates

Khả năng dự đoán của quá trình kích hoạt trong cơ thể sống như thế nào?

Quá trình kích hoạt phụ thuộc vào sự biểu hiện enzyme và sinh lý học khác nhau giữa các cá thể và mô, vì vậy một cuộc tranh luận chính liên quan đến mức độ đáng tin cậy của một tiền thuốc được thiết kế giải phóng thuốc gốc với tốc độ và tại vị trí dự định.

Key figures

• Jarkko Rautio
• Kristiina Huttunen
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• rautio-2008
• huttunen-2011
• rautio-2018

Frequently asked questions

Tại sao một nhà hóa học lại cố ý làm cho một loại thuốc không hoạt động?

Để che đi một đặc tính cản trở sự phân phối hoặc ổn định — chẳng hạn như độ hòa tan kém hoặc chuyển hóa nhanh — và sau đó dựa vào một phản ứng xác định trong cơ thể sống để giải phóng thuốc hoạt động tại nơi cần thiết.

Sự khác biệt giữa tiền thuốc liên kết với chất mang và tiền chất sinh học là gì?

Tiền thuốc liên kết với chất mang có một nhóm che chắn có thể tách rời (promoiety) được phân cắt để giải phóng thuốc, trong khi tiền chất sinh học bản thân nó được biến đổi trao đổi chất thành dạng hoạt động mà không có chất mang có thể tách rời.