Gấp cuộn và Độ bền của Protein

Vấn đề vật lý về cách một chuỗi polypeptide không có cấu trúc đạt được cấu trúc gấp cuộn tự nhiên độc đáo của nó, và điều gì làm cho cấu trúc gấp cuộn đó ổn định một cách vừa phải nhưng đáng tin cậy.

Definition

Gấp cuộn protein là quá trình một chuỗi polypeptide hình thành cấu trúc ba chiều chức năng của nó; độ bền là sự khác biệt năng lượng tự do giữa trạng thái tự nhiên đó và tập hợp các trạng thái không gấp cuộn.

Scope

Chủ đề này xem xét sự gấp cuộn như một vấn đề nhiệt động lực học và động học: sự cân bằng năng lượng tự do giúp ổn định trạng thái tự nhiên, sự chuyển đổi hợp tác giống như hai trạng thái giữa dạng gấp cuộn và dạng không gấp cuộn, và cách các chuỗi tìm thấy cấu trúc tự nhiên của chúng một cách nhanh chóng mặc dù có vô số cấu hình có thể. Nó bao gồm các phép đo độ bền và hình ảnh cảnh quan năng lượng, nhưng để lại sự gấp cuộn có sự hỗ trợ của chaperone và các bệnh liên quan đến sự kết tập cho các lĩnh vực lân cận.

Core questions

• Những đóng góp năng lượng tự do nào làm cho một protein gấp cuộn ổn định, và tại sao độ bền ròng thường nhỏ?
• Làm thế nào một chuỗi định vị cấu trúc tự nhiên của nó mà không cần tìm kiếm tất cả các cấu hình (nghịch lý của Levinthal)?
• Tại sao sự gấp cuộn thường hoạt động như một chuyển đổi hợp tác, gần như hai trạng thái?
• Độ bền cấu hình được đo lường bằng thực nghiệm như thế nào?

Key theories

Giả thuyết nhiệt động lực học

Cấu trúc tự nhiên là cực tiểu năng lượng tự do toàn cục được xác định bởi trình tự axit amin, như đã được chứng minh bằng thí nghiệm gấp cuộn lại thuận nghịch của ribonuclease bị biến tính của Anfinsen.

Cảnh quan phễu gấp cuộn

Sự gấp cuộn là sự đi xuống có định hướng dọc theo một cảnh quan năng lượng tự do hình phễu, điều này giải quyết nghịch lý của Levinthal vì nhiều con đường gấp cuộn một phần dẫn xuống phía cực tiểu tự nhiên thay vì tìm kiếm ngẫu nhiên mù quáng.

Mechanisms

Độ bền tự nhiên phát sinh từ tổng các tương tác yếu—liên kết hydro, sắp xếp van der Waals, cầu muối và sự chôn vùi kỵ nước của các gốc không phân cực—bù đắp bởi entropy cấu hình lớn bị mất khi gấp cuộn, để lại sự ổn định ròng chỉ vài chục kilojoule trên mỗi mol. Sự gấp cuộn diễn ra bằng cách hình thành dần dần cấu trúc thứ cấp và sự sụp đổ kỵ nước dọc theo một cảnh quan hình phễu, do đó chuỗi đạt đến vùng tự nhiên trong khoảng thời gian sinh học. Các chất biến tính, nhiệt độ hoặc pH làm thay đổi sự cân bằng, và các chuyển đổi không gấp cuộn kết quả được sử dụng để định lượng độ bền.

Clinical relevance

Hiệu quả gấp cuộn và độ bền là yếu tố trung tâm giải thích tại sao một số trình tự kết tập hoặc gấp cuộn sai, một chủ đề liên quan đến các rối loạn cấu hình protein; việc hiểu vật lý cơ bản là kiến thức nền tảng cho sinh học đó hơn là hướng dẫn lâm sàng.

History

Các thí nghiệm gấp cuộn lại của Anfinsen vào những năm 1960 đã thiết lập giả thuyết nhiệt động lực học; Levinthal sau đó đã đưa ra nghịch lý về cách sự gấp cuộn có thể nhanh chóng mặc dù không gian cấu hình rộng lớn, điều mà hình ảnh cảnh quan năng lượng và phễu gấp cuộn được phát triển vào những năm 1990 đã giải quyết.

Key figures

• Christian Anfinsen
• Cyrus Levinthal
• Ken Dill
• Peter Wolynes

Seminal works

• anfinsen1973
• dillchan1997

Frequently asked questions

Nghịch lý của Levinthal là gì?

Đó là quan sát cho thấy một protein không thể gấp cuộn bằng cách lấy mẫu ngẫu nhiên tất cả các cấu hình có thể, bởi vì điều đó sẽ mất thời gian cực kỳ dài, nhưng các protein thực tế gấp cuộn trong vài micro giây đến vài giây—ngụ ý rằng sự gấp cuộn tuân theo các con đường có định hướng, đi xuống.

Các protein gấp cuộn có rất bền không?

Thông thường chỉ ở mức vừa phải; năng lượng tự do ròng ổn định trạng thái tự nhiên so với tập hợp các trạng thái không gấp cuộn thường khiêm tốn, điều này cho phép các protein gấp cuộn thuận nghịch và duy trì đủ linh hoạt để hoạt động.