Lệch bội thể noãn, suy giảm chất lượng và tuổi mẹ cao

Khi tuổi mẹ tăng lên, tỷ lệ noãn mang số lượng nhiễm sắc thể không chính xác – lệch bội thể – ngày càng tăng, và đây là lý do sinh học chủ yếu khiến việc thụ thai trở nên khó khăn hơn, sẩy thai thường xuyên hơn, và các tình trạng nhiễm sắc thể như trisomy 21 trở nên phổ biến hơn ở phụ nữ lớn tuổi. Các lỗi phát sinh chủ yếu trong quá trình phân bào giảm nhiễm mà noãn phải hoàn thành sau hàng thập kỷ ngừng lại, cùng với sự suy giảm chất lượng noãn nói chung.

Definition

Lệch bội thể noãn là sự hiện diện của số lượng nhiễm sắc thể khác với bộ đơn bội bình thường trong một trứng, phát sinh từ các lỗi phân ly nhiễm sắc thể trong quá trình giảm phân; hiệu ứng tuổi mẹ cao là sự gia tăng được ghi nhận rõ ràng về tần suất của các lỗi như vậy, và sự suy giảm chất lượng liên quan, khi người phụ nữ già đi.

Scope

Chủ đề này bao gồm sự gia tăng các lỗi nhiễm sắc thể noãn liên quan đến tuổi mẹ, các cơ chế giảm phân và tế bào được cho là nguyên nhân cơ bản, và các tác động kết quả đến khả năng sinh sản và kết cục thai kỳ. Đây là một giải thích tham khảo về sinh học và dịch tễ học, không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Tại sao tỷ lệ noãn bất thường nhiễm sắc thể tăng theo tuổi mẹ?
• Những bước nào của quá trình giảm phân dễ mắc lỗi nhất ở noãn lão hóa?
• Làm thế nào lệch bội thể và sự suy giảm chất lượng noãn dẫn đến khả năng sinh sản thấp hơn và tỷ lệ sẩy thai cao hơn?
• Những thay đổi tế bào nào, chẳng hạn như suy giảm ty thể, đi kèm với sự lão hóa của noãn?

Key concepts

• Không phân ly giảm nhiễm
• Mất gắn kết nhiễm sắc thể
• Lỗi thoi phân bào và tâm động
• Rối loạn chức năng ty thể trong noãn
• Tuổi mẹ cao
• Nguy cơ trisomy và sẩy thai
• Chất lượng so với số lượng noãn

Mechanisms

Noãn người đi vào quá trình giảm phân trước khi sinh và ngừng lại ở kỳ đầu I cho đến khi rụng trứng, đôi khi kéo dài hàng thập kỷ, do đó bộ máy phân tử giữ các chromatid chị em lại với nhau (cohesin) và sắp xếp nhiễm sắc thể trên thoi phân bào giảm nhiễm phải duy trì chức năng trong nhiều năm. Các đánh giá về quá trình giảm phân ở động vật có vú mô tả cách các lỗi trong sự gắn kết nhiễm sắc thể, lắp ráp thoi phân bào và điểm kiểm soát lắp ráp thoi phân bào tạo ra sự không phân ly và trứng lệch bội thể, và cách các quá trình này là trung tâm của vô sinh nữ liên quan đến tuổi tác (Handel & Schimenti, 2010). Số lượng và chức năng ty thể suy giảm trong noãn lão hóa làm giảm năng lượng sẵn có cho sự phân ly nhiễm sắc thể chính xác và cho sự phát triển phôi sớm, góp phần vào sự suy giảm chất lượng rộng hơn (May-Panloup et al., 2016).

Clinical relevance

Sự gia tăng lệch bội thể noãn liên quan đến tuổi giải thích tại sao khả năng thụ thai giảm và tỷ lệ sẩy thai và dị tật nhiễm sắc thể tăng theo tuổi mẹ, và nó định hình lý do tại sao tuổi mẹ là một biến số tiên lượng trung tâm trong tư vấn sinh sản và trong việc giải thích kết quả hỗ trợ sinh sản. Mục này mô tả các cơ chế và mô hình quần thể để tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Khả năng thụ thai giảm và thời gian mang thai kéo dài theo tuổi tác, đặc biệt là sau tuổi ba mươi lươi (Gnoth et al., 2003). Tỷ lệ noãn và phôi lệch bội thể tăng mạnh trong cùng khoảng thời gian đó, song song với sự gia tăng nổi tiếng về tỷ lệ mắc các trường hợp thụ thai trisomy và sẩy thai được công nhận lâm sàng khi tuổi mẹ tăng lên.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết về cơ chế dựa trên các nghiên cứu di truyền và sinh học tế bào về quá trình giảm phân (Handel & Schimenti, 2010) và về sự lão hóa ty thể của noãn (May-Panloup et al., 2016), trong khi dữ liệu đoàn hệ nhân khẩu học ghi lại sự suy giảm khả năng sinh sản liên quan (Gnoth et al., 2003). Các khuyến nghị sàng lọc và tư vấn cụ thể thuộc về các hướng dẫn sản khoa và di truyền nằm ngoài phạm vi của tổng quan này.

History

Mối liên hệ giữa tuổi mẹ và hội chứng Down được công nhận vào đầu thế kỷ 20, và cơ sở nhiễm sắc thể của trisomy 21 được thiết lập vào năm 1959. Các thập kỷ nghiên cứu tế bào học và phân tử sau đó đã xác định hiệu ứng tuổi tác chủ yếu là do các lỗi trong quá trình giảm phân của mẹ, và các nghiên cứu di truyền tiền làm tổ hiện đại đã định lượng sự gia tăng mạnh mẽ của lệch bội thể noãn và phôi theo tuổi tác.

Debates

Khiếm khuyết giảm phân nào thúc đẩy hiệu ứng tuổi mẹ?

Mất gắn kết nhiễm sắc thể được thiết lập trước khi sinh, sự suy yếu của điểm kiểm soát lắp ráp thoi phân bào và sự suy giảm ty thể đều đã được đề xuất là những yếu tố đóng góp chính; tầm quan trọng tương đối của chúng trong quá trình lão hóa noãn người vẫn là một câu hỏi nghiên cứu tích cực.

Seminal works

• handel-2010
• may-panloup-2016

Frequently asked questions

Tại sao trứng của phụ nữ lớn tuổi có nhiều khả năng bị bất thường nhiễm sắc thể hơn?

Noãn bắt đầu quá trình giảm phân trước khi sinh và vẫn ngừng lại trong nhiều năm, do đó các hệ thống phân tử giữ các nhiễm sắc thể lại với nhau và phân ly chúng một cách chính xác có thể suy yếu theo thời gian, làm tăng các lỗi như không phân ly khi người phụ nữ già đi.

Lệch bội thể noãn có giống với dự trữ buồng trứng giảm không?

Không. Dự trữ buồng trứng giảm liên quan đến số lượng nang trứng còn lại (số lượng), trong khi lệch bội thể noãn liên quan đến chất lượng nhiễm sắc thể của trứng; cả hai đều xấu đi theo tuổi tác nhưng chúng là những khía cạnh riêng biệt của quá trình lão hóa sinh sản.