Ảnh hưởng của tuổi mẹ

Ảnh hưởng của tuổi mẹ là sự gia tăng đã được ghi nhận rõ ràng về tần suất lệch bội của noãn bào và các thụ thai lệch bội khi người phụ nữ lớn tuổi. Đây là một trong những mối quan hệ có khả năng tái lập cao nhất trong di truyền học người và là một vấn đề trung tâm, vẫn chưa được giải quyết hoàn toàn trong sinh học phân ly nhiễm sắc thể.

Definition

Ảnh hưởng của tuổi mẹ là sự gia tăng, cùng với tuổi mẹ tăng lên, về xác suất một noãn bào sẽ phân ly nhiễm sắc thể sai và tạo ra một thụ thai lệch bội (thường là ba nhiễm sắc thể).

Scope

Chủ đề này bao gồm quan sát dịch tễ học về việc nguy cơ lệch bội tăng theo tuổi mẹ và các giải thích cơ chế hàng đầu — sự ngừng phát triển kéo dài của noãn bào, sự suy giảm dần dần của sự gắn kết nhiễm sắc tử chị em, và ảnh hưởng của các kiểu tái tổ hợp được thiết lập trước khi sinh. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế và mô hình, không phải là nguồn tư vấn sinh sản cá nhân hóa.

Core questions

• Tại sao nguy cơ lệch bội noãn bào tăng theo tuổi mẹ?
• Sự ngừng phát triển kéo dài của noãn bào và sự mất gắn kết đóng góp như thế nào vào sự phân ly sai liên quan đến tuổi?
• Các kiểu tái tổ hợp được thiết lập trong đời sống bào thai đóng vai trò gì trong tính nhạy cảm phụ thuộc vào tuổi?

Key concepts

• Sự ngừng phát triển kéo dài của noãn bào ở giai đoạn dictyate (kỳ đầu I)
• Mất gắn kết nhiễm sắc tử chị em liên quan đến tuổi
• Các cấu hình trao đổi chéo dễ bị tổn thương (không tối ưu)
• Mô hình hai tác động (tái tổ hợp dễ bị tổn thương cộng với sự suy giảm gắn kết liên quan đến tuổi)
• Sự suy yếu của điểm kiểm soát lắp ráp thoi phân bào
• Nguy cơ ba nhiễm sắc thể tăng theo tuổi

Mechanisms

Noãn bào người đi vào quá trình giảm phân và hoàn thành tái tổ hợp trong đời sống bào thai, sau đó ngừng ở kỳ đầu I trong nhiều năm đến hàng thập kỷ trước khi mỗi noãn bào được tuyển chọn để hoàn thành giảm phân I tại thời điểm rụng trứng. Sự gắn kết nhiễm sắc tử chị em, được thiết lập sớm, không được bổ sung đáng kể trong suốt thời gian ngừng này, vì vậy người ta cho rằng nó sẽ suy giảm theo thời gian; sự gắn kết suy yếu cho phép các chiasmata trượt và nhiễm sắc thể tách ra sớm hoặc phân ly sai. Các cặp nhiễm sắc thể không có trao đổi chéo hoặc có vị trí trao đổi chéo kém đặc biệt dễ bị tổn thương, vì vậy bản đồ tái tổ hợp được hình thành trước khi sinh tương tác với sự mất gắn kết liên quan đến tuổi — một mô hình 'hai tác động' trong đó một cấu hình trao đổi dễ bị tổn thương chỉ trở thành lỗi khi sự gắn kết bị hỏng. Nghiên cứu trên các sinh vật mô hình cho thấy trực tiếp rằng cohesin giảm làm cho noãn bào lão hóa dễ bị không phân ly, và các phân tích toàn bộ bộ gen của noãn bào người liên kết các kiểu tái tổ hợp với kết quả phân ly (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012; Subramanian & Bickel, 2008; Gilliland & Hawley, 2005; Ottolini et al., 2015).

Clinical relevance

Ảnh hưởng của tuổi mẹ là cơ sở cho sự gia tăng liên quan đến tuổi trong các thụ thai ba nhiễm sắc thể và mất thai, và là một phần của lý do cho các cân nhắc liên quan đến tuổi trong giải thích di truyền tế bào và sàng lọc trước sinh. Mục này mô tả mối quan hệ sinh học và không phải là cơ sở cho các quyết định sinh sản hoặc sàng lọc cá nhân (Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

Mối liên hệ giữa tuổi mẹ tăng lên và thụ thai lệch bội là một trong những phát hiện mạnh mẽ nhất và được tái lập nhất quán nhất trong di truyền học sinh sản, được quan sát trên các quần thể và nhiễm sắc thể, với sự gia tăng mạnh nhất ở độ tuổi sinh sản lớn hơn (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

Mối liên hệ giữa tuổi mẹ lớn hơn và hội chứng Down đã được công nhận vào đầu thế kỷ XX và được xác nhận khi ba nhiễm sắc thể được xác định là nguyên nhân của nó. Với các nghiên cứu nguồn gốc phân tử xác định rằng hầu hết các trường hợp ba nhiễm sắc thể phát sinh trong giảm phân của mẹ, sự chú ý chuyển sang lý do tại sao tỷ lệ lỗi của noãn bào tăng theo tuổi; các giả thuyết về sự ngừng kéo dài và suy giảm gắn kết, được hỗ trợ bởi các nghiên cứu trên sinh vật mô hình và noãn bào người, đã trở thành khuôn khổ hàng đầu (Hassold & Hunt, 2001; Gilliland & Hawley, 2005; Nagaoka et al., 2012).

Debates

Đóng góp tương đối của sự mất gắn kết so với các khiếm khuyết liên quan đến tuổi khác

Mất gắn kết nhiễm sắc tử chị em trong suốt thời gian ngừng phát triển kéo dài của noãn bào là một giải thích hàng đầu cho ảnh hưởng của tuổi mẹ, nhưng mức độ mà sự suy yếu điểm kiểm soát, thoi phân bào và các khiếm khuyết khác đóng góp, và liệu sự suy giảm gắn kết đơn thuần có đủ hay không, vẫn đang được điều tra tích cực.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• R. Scott Hawley
• Sharon Bickel

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• nagaoka-2012
• gilliland-hawley-2005

Frequently asked questions

Tại sao nguy cơ lệch bội tăng theo tuổi mẹ?

Noãn bào người ngừng phát triển trong nhiều năm trước khi hoàn thành giảm phân, và sự gắn kết phân tử giữ các nhiễm sắc thể lại với nhau được cho là suy giảm theo thời gian đó, khiến nhiễm sắc thể dễ bị phân ly sai hơn ở các noãn bào lớn tuổi.

Ảnh hưởng của tuổi mẹ có giống nhau đối với mọi nhiễm sắc thể không?

Không. Sự gia tăng lỗi liên quan đến tuổi không đồng đều; các nhiễm sắc thể khác nhau về tính nhạy cảm của chúng, một phần phản ánh sự khác biệt trong các kiểu tái tổ hợp của chúng và mức độ dễ dàng bị tổn hại gắn kết của chúng.