Động học tuyến tính và phi tuyến tính

Dược động học được gọi là tuyến tính khi mức độ phơi nhiễm thuốc tỷ lệ thuận với liều lượng, sao cho việc tăng gấp đôi liều lượng sẽ tăng gấp đôi nồng độ và diện tích dưới đường cong trong khi các thông số như độ thanh thải và thời gian bán thải vẫn không đổi. Nó được gọi là phi tuyến tính khi một hoặc nhiều quá trình thải trừ bị bão hòa, sao cho mức độ phơi nhiễm thay đổi không tỷ lệ thuận với liều lượng và bản thân các thông số thay đổi theo nồng độ.

Definition

Động học tuyến tính mô tả sự thải trừ thuốc trong đó độ thanh thải và thể tích phân bố độc lập với liều lượng và nồng độ, sao cho mức độ phơi nhiễm tỷ lệ thuận với liều lượng; động học phi tuyến tính mô tả sự thải trừ trong đó một quá trình bão hòa làm cho một hoặc nhiều thông số phụ thuộc vào nồng độ, sao cho mức độ phơi nhiễm không tỷ lệ thuận với liều lượng.

Scope

Chủ đề này giải thích sự khác biệt giữa động học tỷ lệ liều (tuyến tính) và bão hòa (phi tuyến tính), các quá trình gây ra tính phi tuyến tính và cách nhận biết và mô tả hành vi phi tuyến tính, bao gồm thải trừ giới hạn năng lực (Michaelis-Menten). Đây là một mục khái niệm và định lượng để tham khảo và giáo dục, và không cung cấp hướng dẫn về liều lượng.

Core questions

• Khi nào mức độ phơi nhiễm thuốc tỷ lệ thuận với liều lượng, và khi nào thì không?
• Những quá trình sinh lý nào có thể bão hòa và gây ra động học phi tuyến tính?
• Làm thế nào để phát hiện tính phi tuyến tính từ dữ liệu liều-phơi nhiễm?
• Thải trừ giới hạn năng lực (Michaelis-Menten) khác với thải trừ bậc một như thế nào?

Key concepts

• Tỷ lệ liều (nguyên lý chồng chất)
• Quá trình bậc một so với bậc không
• Chuyển hóa và vận chuyển bão hòa
• Liên kết protein bão hòa
• Thải trừ giới hạn năng lực (Michaelis-Menten)
• Độ thanh thải và thời gian bán thải phụ thuộc nồng độ

Key theories

Thải trừ giới hạn năng lực (Michaelis-Menten)

Khi một enzyme hoặc chất vận chuyển trung gian thải trừ gần đạt đến trạng thái bão hòa, tốc độ thải trừ tuân theo động học Michaelis-Menten thay vì duy trì bậc một, sao cho độ thanh thải giảm và thời gian bán thải kéo dài khi nồng độ tăng, tạo ra sự gia tăng không cân xứng về mức độ phơi nhiễm theo liều lượng.

Mechanisms

Hầu hết các quá trình xử lý thuốc — khuếch tán thụ động, lọc cầu thận, nhiều con đường chuyển hóa và vận chuyển ở nồng độ thông thường — hoạt động dưới mức năng lực của chúng và hoạt động như các quá trình bậc một, nghĩa là tốc độ tỷ lệ thuận với nồng độ. Khi điều này đúng trong suốt quá trình, động học là tuyến tính: các thông số không đổi và hồ sơ nồng độ-thời gian cho các liều lượng khác nhau là các bản sao có thể mở rộng của nhau (nguyên lý chồng chất). Tính phi tuyến tính phát sinh khi một quá trình giới hạn năng lực bị bão hòa. Chuyển hóa bão hòa là ví dụ kinh điển: khi nồng độ tăng lên đến hằng số Michaelis của enzyme, tốc độ thải trừ đạt đến mức tối đa, độ thanh thải giảm, thời gian bán thải tăng và mức độ phơi nhiễm tăng nhanh hơn liều lượng. Vận chuyển bão hòa, liên kết protein bão hòa và hấp thu bão hòa có thể tạo ra tính phi tuyến tính theo cả hai hướng. Bởi vì các thông số sau đó phụ thuộc vào nồng độ, việc mở rộng tỷ lệ đơn giản của động học tuyến tính không còn áp dụng nữa, và hệ thống được mô tả bằng các biểu thức phụ thuộc nồng độ như mô hình thải trừ Michaelis-Menten.

Clinical relevance

Việc một loại thuốc hoạt động tuyến tính hay phi tuyến tính quyết định cách mức độ phơi nhiễm phản ứng với những thay đổi về liều lượng, điều này quan trọng khi diễn giải các nghiên cứu dược động học và dữ liệu nồng độ. Các loại thuốc phi tuyến tính cho thấy những thay đổi không cân xứng về mức độ phơi nhiễm mà tài liệu coi là một hành vi riêng biệt và có ý nghĩa lâm sàng. Mục này mô tả động học cơ bản để tham khảo; nó không cung cấp khuyến nghị về liều lượng hoặc lời khuyên cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Các cơ chế và ý nghĩa lâm sàng của dược động học phi tuyến tính được Ludden xem xét và được hệ thống hóa trong các văn bản tiêu chuẩn (Gibaldi và Perrier; Rowland và Tozer), với bối cảnh lịch sử từ Wagner. Đây là các nguồn tham khảo và giáo dục hơn là các hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Các mô hình bậc một, tỷ lệ liều thống trị dược động học ban đầu, nhưng các trường hợp thải trừ bão hòa đã được nhận ra khi ngành này trưởng thành, đưa hình thức Michaelis-Menten từ động học enzyme vào mô tả thải trừ thuốc. Lịch sử của Wagner ghi lại sự mở rộng phạm vi này, và các bài đánh giá như của Ludden đã củng cố ý nghĩa lâm sàng của hành vi phi tuyến tính.

Key figures

• Thomas M. Ludden
• John G. Wagner
• Milo Gibaldi
• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer

Seminal works

• ludden-1991
• gibaldi-perrier-1982

Frequently asked questions

Làm thế nào để biết một loại thuốc có động học phi tuyến tính?

Bằng cách kiểm tra xem mức độ phơi nhiễm (chẳng hạn như diện tích dưới đường cong) có tăng tỷ lệ thuận với liều lượng hay không; sự tăng hoặc giảm không cân xứng về mức độ phơi nhiễm, hoặc sự thay đổi về thời gian bán thải hoặc độ thanh thải theo liều lượng, cho thấy một quá trình bão hòa, phi tuyến tính.

Nguyên nhân phổ biến nhất của dược động học phi tuyến tính là gì?

Sự bão hòa của một con đường thải trừ giới hạn năng lực, điển hình là một enzyme chuyển hóa, làm cho độ thanh thải giảm và mức độ phơi nhiễm tăng không cân xứng khi nồng độ tiếp cận phạm vi bão hòa của enzyme; vận chuyển bão hòa và liên kết protein cũng có thể góp phần.