Cơ chế hoạt động của Insulin và tín hiệu thụ thể

Insulin tác động lên các tế bào đích bằng cách liên kết với thụ thể insulin, một thụ thể tyrosine kinase trên bề mặt tế bào. Kích hoạt thụ thể khởi động một chuỗi tín hiệu nội bào mà ở cơ và mỡ, di chuyển chất vận chuyển glucose GLUT4 đến màng tế bào để hấp thu glucose, và ở gan ức chế sản xuất glucose đồng thời thúc đẩy lưu trữ. Các tín hiệu này phối hợp sự chuyển đổi của cơ thể sang trạng thái đồng hóa, lưu trữ nhiên liệu sau bữa ăn.

Definition

Cơ chế hoạt động của insulin là chuỗi các sự kiện phân tử mà qua đó sự liên kết của insulin với thụ thể tyrosine kinase trên bề mặt tế bào của nó kích hoạt các chuỗi tín hiệu nội bào, chủ yếu là con đường IRS-PI3K-Akt, để kích thích hấp thu và lưu trữ glucose và ức chế sản xuất glucose ở gan.

Scope

Chủ đề này bao gồm thụ thể insulin và hoạt động tyrosine kinase của nó, các protein chất nền thụ thể insulin (IRS), nhánh PI3K-Akt điều hòa các hoạt động trao đổi chất, sự dịch chuyển GLUT4 và hấp thu glucose, và khái niệm kháng insulin như là tín hiệu bị suy yếu. Đây là một tài liệu tham khảo-giáo dục về sinh lý tín hiệu bình thường và sự rối loạn của nó, không bao gồm hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị.

Core questions

• Thụ thể insulin truyền tín hiệu hormone thành tín hiệu nội bào như thế nào?
• Các nhánh chính của mạng lưới tín hiệu insulin là gì và mỗi nhánh làm gì?
• Tín hiệu insulin di chuyển GLUT4 đến màng như thế nào để cho phép hấp thu glucose?
• Insulin hoạt động khác nhau như thế nào ở gan, cơ và mô mỡ?
• Kháng insulin đại diện cho điều gì ở cấp độ tín hiệu?

Key concepts

• Thụ thể insulin (thụ thể tyrosine kinase)
• Protein chất nền thụ thể insulin (IRS)
• Tín hiệu PI3K-Akt
• Sự dịch chuyển GLUT4
• Tổng hợp glycogen và ức chế tân tạo đường
• Con đường tăng trưởng Ras-MAPK
• Kháng insulin

Key theories

Con đường IRS-PI3K-Akt là nhánh chuyển hóa của tín hiệu insulin

Sự liên kết của insulin kích hoạt thụ thể tyrosine kinase, phosphoryl hóa các protein IRS; các protein này tuyển mộ PI3K và kích hoạt Akt, nút trung tâm thúc đẩy sự dịch chuyển GLUT4, tổng hợp glycogen và ức chế tân tạo đường, trong khi một nhánh Ras-MAPK riêng biệt điều hòa các tác động liên quan đến tăng trưởng.

Mechanisms

Insulin liên kết với các tiểu đơn vị alpha ngoại bào của thụ thể, kích hoạt tyrosine kinase nội bào của các tiểu đơn vị beta, chúng tự phosphoryl hóa và phosphoryl hóa các protein chất nền thụ thể insulin (IRS). IRS đã được phosphoryl hóa tuyển mộ PI3K, tạo ra các tín hiệu lipid kích hoạt Akt (PKB). Akt thúc đẩy các hoạt động trao đổi chất của insulin: dịch chuyển các túi GLUT4 đến màng plasma ở cơ và mỡ để cho phép hấp thu glucose, kích hoạt tổng hợp glycogen và ức chế tân tạo đường ở gan. Một nhánh Ras-MAPK song song điều hòa các tác động thúc đẩy tăng trưởng của hormone. Kháng insulin phản ánh sự truyền tín hiệu bị suy yếu qua mạng lưới này, thường ở cấp độ IRS-PI3K-Akt (Saltiel & Kahn, 2001; Petersen & Shulman, 2018; Shepherd & Kahn, 1999).

Clinical relevance

Tín hiệu insulin bị suy yếu là định nghĩa phân tử của kháng insulin, một đặc điểm cốt lõi của bệnh tiểu đường loại 2, béo phì và hội chứng chuyển hóa. Việc hiểu rõ các bước nào trong chuỗi bị ảnh hưởng giúp các nhà nghiên cứu diễn giải bệnh chuyển hóa và tác động của các phương pháp nhạy cảm insulin. Mục này mô tả tín hiệu bình thường và sự suy yếu của nó để tham khảo giáo dục và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị (Samuel & Shulman, 2012).

History

Thụ thể insulin được đặc trưng là một tyrosine kinase vào những năm 1980, và các protein adaptor IRS cùng chuỗi PI3K-Akt được xác định trong suốt những năm 1990, thiết lập bản đồ phân tử của hoạt động insulin. Việc nhận ra rằng GLUT4 là chất vận chuyển glucose đáp ứng insulin đã liên kết chuỗi tín hiệu với sự hấp thu glucose, và công trình sau này đã liên hệ các khiếm khuyết trong con đường này với kháng insulin (Shepherd & Kahn, 1999; Saltiel & Kahn, 2001).

Debates

Tổn thương chính của kháng insulin nằm ở đâu?

Kháng insulin đã được quy cho nhiều nguyên nhân khác nhau như ức chế tín hiệu gần do lipid, các con đường viêm, rối loạn chức năng ty thể và các cơ chế khác; những khiếm khuyết nào là nguyên phát so với thứ phát, và chúng khác nhau như thế nào giữa các mô, vẫn còn đang được tranh luận.

Key figures

• C. Ronald Kahn
• Alan Saltiel
• Gerald Shulman
• Barbara Kahn
• Morris White

Seminal works

• saltiel-kahn-2001
• shepherd-kahn-1999
• petersen-shulman-2018

Frequently asked questions

Insulin giúp tế bào hấp thu glucose như thế nào?

Bằng cách kích hoạt một chuỗi tín hiệu (từ thụ thể đến IRS đến PI3K đến Akt) di chuyển chất vận chuyển GLUT4 đến bề mặt tế bào cơ và mỡ, mở một kênh cho glucose đi vào.

Kháng insulin ở cấp độ phân tử là gì?

Đó là sự giảm đáp ứng của tế bào với insulin, trong đó chuỗi tín hiệu hạ nguồn từ thụ thể truyền tín hiệu kém, do đó các mô đích hấp thu ít glucose hơn và gan ức chế sản xuất glucose kém hiệu quả hơn.