Tổng hợp, Tiết và Điều hòa Insulin

Insulin là hormone chính làm giảm glucose, được sản xuất và giải phóng bởi các tế bào beta tuyến tụy. Nó được tổng hợp lần đầu tiên dưới dạng tiền chất, preproinsulin, sau đó được xử lý qua proinsulin thành insulin trưởng thành và được lưu trữ trong các hạt tiết. Khi đường huyết tăng, các tế bào beta cảm nhận được điều đó thông qua quá trình trao đổi chất của chúng và giải phóng insulin theo một cách được điều hòa chặt chẽ, hai pha, được khuếch đại bởi các hormone đường ruột và điều chỉnh bởi hệ thần kinh.

Definition

Tổng hợp và tiết insulin là quá trình các tế bào beta tuyến tụy sản xuất insulin từ các tiền chất của nó và giải phóng nó vào tuần hoàn để đáp ứng với các tín hiệu dinh dưỡng, hormone và thần kinh, chủ yếu là sự tăng đường huyết.

Scope

Chủ đề này bao gồm quá trình sinh tổng hợp và xử lý insulin (preproinsulin, proinsulin, C-peptide, insulin trưởng thành), cơ chế tiết insulin do glucose kích thích bao gồm các con đường kích hoạt và khuếch đại, mô hình giải phóng hai pha, và các yếu tố điều hòa tiết hormone và thần kinh như incretin. Đây là một tài liệu tham khảo-giáo dục về sinh lý tế bào beta bình thường và không đưa ra hướng dẫn lâm sàng hoặc liều lượng.

Core questions

• Insulin được tổng hợp và xử lý từ preproinsulin thành hormone trưởng thành như thế nào?
• Các tế bào beta cảm nhận glucose và chuyển đổi tín hiệu đó thành sự giải phóng insulin như thế nào?
• Điều gì phân biệt con đường kích hoạt với con đường khuếch đại của sự tiết?
• Tại sao sự tiết insulin lại có hai pha, và mô hình đó phản ánh điều gì?
• Các hormone incretin và hệ thần kinh điều hòa sự tiết insulin như thế nào?

Key concepts

• Preproinsulin và proinsulin
• C-peptide
• Kênh kali nhạy cảm với ATP
• Tiết insulin do glucose kích thích
• Các con đường kích hoạt và khuếch đại
• Giải phóng insulin hai pha
• Hiệu ứng incretin (GLP-1, GIP)

Key theories

Các con đường kích hoạt và khuếch đại của sự tiết insulin do glucose kích thích

Chuyển hóa glucose làm tăng tỷ lệ ATP/ADP của tế bào beta, đóng các kênh kali nhạy cảm với ATP, khử cực tế bào và mở các kênh canxi phụ thuộc điện áp (con đường kích hoạt); một con đường khuếch đại song song sau đó tăng cường sự tiết cho một tín hiệu canxi nhất định, cùng nhau định hình cường độ và diễn biến thời gian của sự giải phóng insulin.

Mechanisms

Insulin được tổng hợp dưới dạng preproinsulin, được cắt thành proinsulin trong lưới nội chất, và được xử lý trong các hạt tiết thành insulin trưởng thành cộng với C-peptide, được đồng tiết. Glucose đi vào tế bào beta được chuyển hóa, làm tăng tỷ lệ ATP/ADP; điều này làm đóng các kênh kali nhạy cảm với ATP, khử cực màng, và mở các kênh canxi phụ thuộc điện áp, và dòng canxi tràn vào gây ra sự xuất bào của hạt. Một con đường khuếch đại (chuyển hóa) song song tăng cường phản ứng tiết cho một tín hiệu canxi nhất định. Sự tiết là hai pha, với một pha đầu nhanh chóng từ một bể hạt dễ giải phóng, sau đó là một pha thứ hai duy trì. Các hormone incretin như GLP-1 và GIP, được giải phóng từ ruột sau khi ăn, tăng cường sự tiết phụ thuộc glucose (Henquin, 2000, 2009; Holst, 2007).

Clinical relevance

Các khiếm khuyết trong tiết insulin là trung tâm của bệnh tiểu đường: sự suy giảm hoặc mất pha tiết đầu tiên và sự suy giảm tế bào beta tiến triển đặc trưng cho bệnh tiểu đường loại 2, trong khi sự phá hủy tế bào beta tự miễn gây ra bệnh tiểu đường loại 1. C-peptide được sử dụng làm dấu hiệu của sản xuất insulin nội sinh, và con đường incretin là một trọng tâm chính của nghiên cứu chuyển hóa. Mục này mô tả sinh lý tiết bình thường và cơ sở của sự thất bại của nó để tham khảo giáo dục, không dùng để chẩn đoán hoặc điều trị (Prentki & Nolan, 2006; Poitout & Robertson, 2008).

History

Sau khi insulin được phân lập vào những năm 1920, tiền chất của nó là proinsulin được phát hiện vào những năm 1960, làm rõ cách hormone được xử lý và cách C-peptide hình thành. Cơ chế cảm nhận glucose thông qua các kênh kali nhạy cảm với ATP được thiết lập vào những năm 1980, và sự phân biệt giữa các con đường kích hoạt và khuếch đại được chính thức hóa vào khoảng năm 2000, tinh chỉnh mô hình tiết insulin do glucose kích thích (Henquin, 2000).

Debates

Điều gì thúc đẩy sự mất mát tiến triển của sự tiết insulin trong bệnh tiểu đường loại 2?

Tiếp xúc mãn tính với glucose và lipid dư thừa (độc tính đường-lipid), căng thẳng lưới nội chất và các tác nhân gây hại khác đều đã được đề xuất là nguyên nhân gây suy giảm chức năng tiết của tế bào beta; những đóng góp tương đối và khả năng đảo ngược của các cơ chế này vẫn còn đang được tranh luận.

Key figures

• Jean-Claude Henquin
• Jens Juul Holst
• Marc Prentki
• R. Paul Robertson

Seminal works

• henquin-2000
• henquin-2009
• holst-2007

Frequently asked questions

C-peptide là gì và tại sao nó lại quan trọng?

C-peptide là đoạn được cắt ra từ proinsulin khi insulin trưởng thành được tạo ra; vì nó được giải phóng với lượng bằng insulin, nó đóng vai trò là dấu hiệu cho biết lượng insulin mà các tế bào beta của một người đang sản xuất.

Tại sao insulin được giải phóng theo hai pha?

Pha đầu tiên nhanh chóng ban đầu phản ánh sự giải phóng một lượng hạt insulin có sẵn, sau đó là pha thứ hai duy trì khi nhiều hạt hơn được huy động; mất pha đầu tiên là một dấu hiệu sớm của rối loạn chức năng tế bào beta.