Tín hiệu Hypoxia và Con đường HIF

Tín hiệu hypoxia là con đường mà các tế bào cảm nhận lượng oxy thấp và lập trình lại sinh lý của chúng để tồn tại và thích nghi. Các yếu tố điều hòa chính của nó là các yếu tố gây ra bởi thiếu oxy (HIFs), các yếu tố phiên mã mà sự ổn định của chúng được điều chỉnh trực tiếp bởi các enzyme phụ thuộc oxy. Khi oxy dồi dào, tiểu đơn vị HIF-alpha bị phá hủy nhanh chóng; khi oxy giảm, nó được ổn định và thúc đẩy phiên mã các gen cho quá trình tạo mạch máu, tạo hồng cầu và thích nghi trao đổi chất.

Definition

Con đường HIF là hệ thống truyền tín hiệu cảm nhận oxy, trong đó quá trình hydroxyl hóa prolyl phụ thuộc oxy đánh dấu tiểu đơn vị HIF-alpha để phân hủy qua trung gian von Hippel-Lindau trong điều kiện bình thường, trong khi thiếu oxy làm ổn định HIF-alpha để nó dimer hóa với HIF-beta và kích hoạt phiên mã các gen cân bằng nội môi oxy.

Scope

Mục này bao gồm cơ chế cảm nhận oxy phân tử tập trung vào các prolyl hydroxylase và ubiquitin ligase von Hippel-Lindau, cấu trúc và điều hòa của HIF-1 và các yếu tố liên quan, cũng như chương trình phiên mã thích nghi mà chúng kiểm soát. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận và cơ chế trong tín hiệu phản ứng căng thẳng tế bào, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào một tế bào chuyển đổi nồng độ oxy thành một phản ứng phiên mã theo cấp độ?
• Bước enzyme nào làm cho sự ổn định của HIF phụ thuộc trực tiếp vào oxy phân tử?
• HIF kích hoạt những gen thích nghi nào, và chúng khôi phục cân bằng nội môi oxy như thế nào?

Key concepts

• Yếu tố gây ra bởi thiếu oxy (HIF-1/HIF-2)
• Các tiểu đơn vị HIF-alpha và HIF-beta (ARNT)
• Các enzyme prolyl hydroxylase domain (PHDs)
• Ubiquitin ligase von Hippel-Lindau (VHL)
• Yếu tố phản ứng thiếu oxy (HRE)
• Cảm ứng Erythropoietin và VEGF
• Chuyển đổi trao đổi chất đường phân

Key theories

Hydroxyl hóa prolyl phụ thuộc oxy như là cảm biến oxy

Mô hình cho rằng các enzyme prolyl hydroxylase sử dụng oxy phân tử làm cơ chất để hydroxyl hóa các proline cụ thể trên HIF-alpha, tạo ra vị trí nhận diện cho ubiquitin ligase von Hippel-Lindau; vì phản ứng này cần oxy, tốc độ hydroxyl hóa giảm trong điều kiện thiếu oxy và HIF-alpha được ổn định.

Mechanisms

Trong điều kiện bình thường, các enzyme prolyl hydroxylase sử dụng oxy phân tử và 2-oxoglutarate để hydroxyl hóa các gốc proline được bảo tồn trong miền phân hủy phụ thuộc oxy của HIF-alpha. Protein von Hippel-Lindau, một phần của phức hợp E3 ubiquitin ligase, nhận diện HIF-alpha đã được hydroxyl hóa và nhắm mục tiêu nó để phân hủy bởi proteasome, do đó mức độ HIF-alpha duy trì rất thấp. Khi oxy giảm, quá trình hydroxyl hóa chậm lại, HIF-alpha thoát khỏi sự phân hủy, tích lũy, di chuyển vào nhân và dimer hóa với tiểu đơn vị HIF-beta cấu thành. Dimer này liên kết với các yếu tố phản ứng thiếu oxy và kích hoạt một chương trình rộng lớn — bao gồm erythropoietin, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và các enzyme đường phân — làm tăng cung cấp oxy và chuyển đổi quá trình trao đổi chất sang sản xuất năng lượng không phụ thuộc oxy.

Clinical relevance

Tín hiệu HIF là trung tâm của sinh học thiếu máu cục bộ, thiếu máu và các khối u rắn, nơi các vùng thiếu oxy kích hoạt con đường này để thúc đẩy tạo mạch máu và thích nghi trao đổi chất, và đột biến VHL dòng mầm gây ra hội chứng khối u di truyền. Mục này giải thích cơ chế tín hiệu để hỗ trợ hiểu biết về sinh học đó; nó không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Con đường này xuất hiện từ nghiên cứu về điều hòa erythropoietin vào cuối những năm 1980 và đầu những năm 1990, khi HIF-1 được xác định là yếu tố liên kết với yếu tố phản ứng thiếu oxy của erythropoietin. Cơ chế cảm nhận oxy đã được làm rõ vào khoảng năm 2001 với việc phát hiện ra rằng quá trình hydroxyl hóa prolyl phụ thuộc oxy liên kết HIF-alpha với sự phân hủy qua trung gian von Hippel-Lindau, thống nhất các quan sát trước đó về gen ức chế khối u VHL và cân bằng nội môi oxy.

Key figures

• Gregg L. Semenza
• Peter J. Ratcliffe
• William G. Kaelin Jr.
• M. Celeste Simon

Seminal works

• jaakkola-2001
• semenza-2012

Frequently asked questions

Con đường HIF thực sự cảm nhận oxy như thế nào?

Oxy là một cơ chất cần thiết cho các enzyme prolyl hydroxylase đánh dấu HIF-alpha để phân hủy; khi oxy khan hiếm, các enzyme này hoạt động chậm, HIF-alpha không còn bị phá hủy nữa và nó tích lũy để bật các gen thích nghi với thiếu oxy.

HIF làm gì khi nó được ổn định?

HIF-alpha đã được ổn định kết hợp với HIF-beta và kích hoạt phiên mã các gen làm tăng sản xuất hồng cầu và tăng trưởng mạch máu, đồng thời chuyển đổi quá trình trao đổi chất sang đường phân, giúp mô đối phó với lượng oxy hạn chế.