Chất tăng cường, chất ức chế và điều hòa tầm xa

Các gen nhân chuẩn không chỉ được kiểm soát bởi các promoter liền kề mà còn bởi các yếu tố DNA điều hòa ở xa — các chất tăng cường (enhancer) làm tăng phiên mã và các chất ức chế (silencer) ngăn chặn phiên mã — có thể hoạt động trên những khoảng cách bộ gen lớn. Bằng cách liên kết các yếu tố phiên mã và tạo vòng vật lý với các promoter mục tiêu của chúng, các yếu tố này tích hợp các tín hiệu xác định thời điểm và vị trí biểu hiện của một gen.

Definition

Chất tăng cường và chất ức chế là các yếu tố DNA điều hòa cis mà, tương ứng, làm tăng hoặc giảm phiên mã của các gen mục tiêu từ xa và phần lớn độc lập với vị trí hoặc định hướng của chúng, bằng cách liên kết các protein điều hòa và tiếp xúc với promoter thông qua việc tạo vòng chromatin.

Scope

Chủ đề này bao gồm các đặc tính xác định của chất tăng cường và chất ức chế, bản chất độc lập về vị trí và định hướng của hoạt động tăng cường, cơ chế tạo vòng mà các yếu tố ở xa tiếp xúc với các promoter, khái niệm siêu chất tăng cường (super-enhancer) trong các gen nhận dạng tế bào, và vai trò của chất cách ly (insulator) trong việc phân định các miền điều hòa. Đây là một chủ đề phân tử cơ chế và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào một yếu tố điều hòa có thể kiểm soát một gen nằm cách xa trên nhiễm sắc thể?
• Điều gì phân biệt một chất tăng cường với một promoter, và một chất tăng cường với một chất ức chế?
• Làm thế nào để đạt được và hạn chế sự ghép nối chất tăng cường-promoter chính xác?
• Tại sao một số gen được kiểm soát bởi các cụm chất tăng cường (siêu chất tăng cường)?

Key concepts

• Chất tăng cường và chất ức chế
• Hoạt động độc lập về vị trí và định hướng
• Các vị trí liên kết yếu tố phiên mã
• Tạo vòng chất tăng cường-promoter
• Siêu chất tăng cường
• Chất cách ly và ranh giới cấu trúc liên kết
• Điều hòa gen đặc hiệu mô

Key theories

Kích hoạt bằng cách tuyển dụng thông qua tạo vòng

Các chất tăng cường ở xa được cho là hoạt động bằng cách liên kết các yếu tố phiên mã tuyển dụng các đồng hoạt hóa và bộ máy phiên mã đến promoter, được đưa đến gần nhau bằng cách tạo vòng chromatin, mở rộng nguyên tắc tuyển dụng đến kiểm soát tầm xa.

Mechanisms

Chất tăng cường là các đoạn DNA mang các vị trí liên kết tập trung cho các yếu tố phiên mã; một khi được liên kết, các yếu tố này tuyển dụng các phức hợp đồng hoạt hóa và các chất điều biến chromatin, và chất tăng cường được đưa vào tiếp xúc vật lý với promoter mục tiêu của nó thông qua việc tạo vòng chromatin trung gian. Việc tạo vòng này giải thích cách một yếu tố có thể hoạt động trên hàng chục hoặc hàng trăm kilobase và phần lớn không phụ thuộc vào định hướng của nó. Chất ức chế hoạt động tương tự nhưng tuyển dụng các yếu tố ức chế. Một số gen xác định bản sắc tế bào được điều chỉnh bởi các cụm chất tăng cường được chiếm giữ dày đặc, được gọi là siêu chất tăng cường, có liên quan đến sản lượng phiên mã rất cao và độ nhạy cảm với sự nhiễu loạn. Các yếu tố cách ly và ranh giới miền cấu trúc liên kết hạn chế chất tăng cường nào có thể tiếp cận promoter nào, giúp ngăn chặn sự kích hoạt không phù hợp của các gen lân cận. Việc lập bản đồ toàn bộ bộ gen về liên kết yếu tố và dấu hiệu chromatin hiện cho phép dự đoán chất tăng cường trên toàn bộ bộ gen.

Clinical relevance

Các biến thể và sắp xếp lại ảnh hưởng đến chất tăng cường và chất ức chế có thể điều hòa sai các gen và góp phần gây ra các rối loạn phát triển và ung thư, và sinh học siêu chất tăng cường cung cấp thông tin về cách các chương trình nhận dạng tế bào được duy trì. Mục này là kiến thức nền tảng giáo dục và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Chất tăng cường lần đầu tiên được định nghĩa vào đầu những năm 1980 là các trình tự virus và tế bào làm tăng cường phiên mã bất kể vị trí hay định hướng. Quan điểm tuyển dụng về kích hoạt và sự chứng minh việc tạo vòng chromatin đã thiết lập cách các yếu tố ở xa tiếp cận các promoter; các bài đánh giá của Bulger và Groudine (2011) và Shlyueva và cộng sự (2014) đã tổng hợp các đặc tính của chất tăng cường và nhận dạng toàn bộ bộ gen, và Hnisz và cộng sự (2013) đã giới thiệu khái niệm siêu chất tăng cường cho các gen nhận dạng tế bào và bệnh tật.

Debates

Liệu 'siêu chất tăng cường' có phải là một lớp chức năng riêng biệt hay một cực đoan về số lượng?

Việc siêu chất tăng cường đại diện cho một thực thể điều hòa khác biệt về chất lượng hay chỉ đơn thuần là phần cuối có mức độ chiếm giữ cao của một chuỗi liên tục các chất tăng cường thông thường vẫn đang được tranh luận, với những hàm ý về cách hoạt động của chất tăng cường nên được đo lường và diễn giải.

Key figures

• Mark Ptashne
• Mark Groudine
• Richard Young
• Alexander Stark

Seminal works

• bulger-groudine-2011
• hnisz-2013
• shlyueva-2014

Frequently asked questions

Làm thế nào một chất tăng cường có thể điều hòa một gen nằm cách xa trên DNA?

Chromatin giữa chất tăng cường và promoter mục tiêu của nó tạo thành vòng, đưa cả hai đến gần nhau về mặt vật lý để các yếu tố liên kết tại chất tăng cường có thể tác động lên promoter.

Sự khác biệt giữa chất tăng cường và promoter là gì?

Promoter là vị trí khởi đầu phiên mã, ngay phía thượng nguồn của một gen; chất tăng cường là một yếu tố ở xa làm tăng phiên mã từ một promoter và có thể hoạt động trên những khoảng cách dài và theo cả hai hướng.