Các yếu tố tăng cường và yếu tố ức chế trong phát triển

Các yếu tố tăng cường (enhancer) và yếu tố ức chế (silencer) là các yếu tố DNA điều hòa ở xa, lần lượt làm tăng và giảm sự phiên mã của các gen mục tiêu của chúng, và chúng là những công tắc chính để thực hiện các chương trình phát triển. Trong quá trình biệt hóa, các yếu tố tăng cường được kích hoạt hoặc ngừng hoạt động một cách chọn lọc và các yếu tố ức chế áp đặt sự kìm hãm, để cùng một bộ gen điều khiển các chương trình biểu hiện khác nhau ở các dòng tế bào khác nhau. Trạng thái hoạt động của chúng được đọc thông qua các dấu hiệu chromatin đặc trưng, làm cho cảnh quan điều hòa của một tế bào trở nên rõ ràng.

Definition

Các yếu tố tăng cường và yếu tố ức chế trong phát triển là các yếu tố điều hòa cis ở xa, kích hoạt hoặc kìm hãm biểu hiện gen đặc hiệu dòng tế bào trong quá trình phát triển; hoạt động của chúng được đánh dấu bằng các biến đổi histone đặc trưng — đáng chú ý là H3K4me1 tại các yếu tố tăng cường, với H3K27ac phân biệt trạng thái hoạt động với trạng thái chờ kích hoạt — thay đổi khi tế bào biệt hóa.

Scope

Chủ đề này bao gồm các dấu hiệu chromatin phân biệt các yếu tố điều hòa đang hoạt động, đang chờ kích hoạt và không hoạt động; cách các yếu tố tăng cường đang chờ kích hoạt dự đoán sự kích hoạt sau này; cách các tập hợp yếu tố tăng cường thay đổi khi tế bào cam kết với các dòng tế bào; và cách các yếu tố ức chế và sự kìm hãm của Polycomb làm ngừng hoạt động của gen. Nó coi các yếu tố điều hòa cis trong phát triển là một chủ đề trong biểu sinh học của sự biệt hóa, như tài liệu tham khảo hơn là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Những dấu hiệu chromatin nào phân biệt các yếu tố điều hòa đang hoạt động, đang chờ kích hoạt và không hoạt động?
• Các yếu tố tăng cường đang chờ kích hoạt dự đoán sự kích hoạt sau này của một gen như thế nào?
• Tập hợp yếu tố tăng cường thay đổi như thế nào khi một tế bào cam kết với một dòng tế bào?
• Các yếu tố ức chế và các miền Polycomb thực thi sự kìm hãm ổn định như thế nào?

Key concepts

• Các yếu tố tăng cường và yếu tố ức chế là các yếu tố điều hòa ở xa
• Dấu hiệu yếu tố tăng cường H3K4me1
• H3K27ac và các yếu tố tăng cường hoạt động so với đang chờ kích hoạt
• Các yếu tố tăng cường đang chờ kích hoạt dự đoán sự kích hoạt
• Ngừng hoạt động của yếu tố tăng cường khi biệt hóa
• Sự ức chế qua trung gian Polycomb
• Bản đồ trạng thái chromatin

Key theories

Các dấu hiệu chromatin của yếu tố tăng cường

Các yếu tố tăng cường được đánh dấu bằng H3K4me1, và sự hiện diện bổ sung của H3K27ac phân biệt các yếu tố tăng cường hoạt động với các yếu tố đang chờ kích hoạt; việc đọc các dấu hiệu này trên toàn bộ bộ gen cho phép suy ra trạng thái điều hòa của một tế bào và giai đoạn phát triển của nó.

Phân đoạn trạng thái chromatin

Sự kết hợp của các dấu hiệu histone xác định một tập hợp nhỏ các trạng thái chromatin tái diễn — promoter, yếu tố tăng cường hoạt động và đang chờ kích hoạt, vùng bị ức chế — có thể được lập bản đồ trên các loại tế bào để theo dõi cách các yếu tố điều hòa được triển khai và chuyển đổi trong quá trình biệt hóa.

Mechanisms

Các yếu tố tăng cường và yếu tố ức chế phát huy tác dụng bằng cách tuyển mộ các yếu tố phiên mã và các yếu tố điều hòa đồng thời (coregulator) tạo vòng và điều chỉnh các promoter mục tiêu. Hoạt động của chúng được mã hóa trong chromatin: các yếu tố tăng cường thu nhận H3K4me1, và việc thu nhận H3K27ac (và mất H3K27me3) đánh dấu sự chuyển đổi từ trạng thái chờ kích hoạt sang trạng thái hoạt động, trong khi việc ngừng hoạt động sẽ đảo ngược quá trình này. Các yếu tố tăng cường đang chờ kích hoạt mang dấu hiệu của yếu tố tăng cường mà không cần kích hoạt hoàn toàn, cho phép các gen được chuẩn bị trước khi chúng cần thiết. Khi tế bào biệt hóa, các yếu tố tăng cường đặc hiệu dòng tế bào được kích hoạt trong khi các yếu tố tăng cường của các số phận thay thế bị ngừng hoạt động, và các yếu tố ức chế cùng với các miền được đánh dấu Polycomb áp đặt sự kìm hãm ổn định. Các bản đồ trạng thái chromatin toàn bộ bộ gen tiết lộ các yếu tố này và cách trạng thái của chúng thay đổi giữa các loại tế bào.

Clinical relevance

Bởi vì các yếu tố tăng cường trong phát triển kiểm soát vị trí và thời điểm biểu hiện gen, sự gián đoạn của chúng có liên quan đến các kiểu hình phát triển và bệnh tật, và các bản đồ yếu tố tăng cường cung cấp thông tin để giải thích sự biến đổi điều hòa không mã hóa. Chủ đề này giải thích cách các yếu tố điều hòa tạo mẫu biểu hiện gen; nó mô tả sinh học và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Việc xác định có hệ thống các yếu tố tăng cường bằng các dấu hiệu chromatin của chúng đã tiến triển nhanh chóng vào khoảng năm 2010, khi các nghiên cứu cho thấy H3K4me1 đánh dấu các yếu tố tăng cường và H3K27ac phân biệt trạng thái hoạt động với trạng thái chờ kích hoạt (Creyghton et al., 2010; Rada-Iglesias et al., 2011). Sau đó, phân đoạn trạng thái chromatin toàn bộ bộ gen trên nhiều loại tế bào người đã cung cấp các bản đồ về cách các yếu tố điều hòa được triển khai và chuyển đổi trong quá trình biệt hóa (Ernst et al., 2011), và các tổng hợp đã liên kết sự điều hòa của yếu tố tăng cường với sự rối loạn điều hòa của nó trong bệnh tật (Lee & Young, 2013).

Debates

Các dấu hiệu chromatin có khả năng dự đoán chức năng yếu tố tăng cường thực sự như thế nào?

Các dấu hiệu histone như H3K4me1 và H3K27ac đáng tin cậy chỉ ra các yếu tố tăng cường tiềm năng, nhưng liệu sự hiện diện của dấu hiệu có tương đương với hoạt động điều hòa chức năng trong một ngữ cảnh nhất định hay không vẫn còn đang tranh cãi, vì nhiều yếu tố được đánh dấu cho thấy các tác động yếu hoặc phụ thuộc vào ngữ cảnh khi được thử nghiệm.

Key figures

• Joanna Wysocka
• Alvaro Rada-Iglesias
• Rudolf Jaenisch
• Bradley Bernstein
• Richard Young

Seminal works

• rada-iglesias-2010
• creyghton-2010
• ernst-2011

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa yếu tố tăng cường hoạt động và yếu tố tăng cường đang chờ kích hoạt là gì?

Cả hai đều mang dấu hiệu yếu tố tăng cường H3K4me1, nhưng các yếu tố tăng cường hoạt động bổ sung mang H3K27ac và thúc đẩy phiên mã, trong khi các yếu tố tăng cường đang chờ kích hoạt thiếu nó (và có thể mang H3K27me3 ức chế) và được giữ ở trạng thái sẵn sàng để kích hoạt sau này.

Tại sao các yếu tố tăng cường lại quan trọng đối với sự phát triển?

Các yếu tố tăng cường và yếu tố ức chế xác định vị trí và thời điểm các gen được bật hoặc tắt, vì vậy việc kích hoạt và ngừng hoạt động chọn lọc các yếu tố này là cách một bộ gen duy nhất điều khiển các chương trình biểu hiện gen khác nhau của các dòng tế bào khác nhau.