Giảm nhạy cảm và dung nạp dựa trên cơ chế

Giảm nhạy cảm là sự mất khả năng đáp ứng của thụ thể trong quá trình tiếp xúc liên tục với chất chủ vận, và đây là cơ chế phân tử chính đằng sau sự dung nạp dược lực học, hay dung nạp dựa trên cơ chế. Đối với các thụ thể cặp đôi với protein G, sự chiếm giữ của chất chủ vận kích hoạt quá trình phosphoryl hóa, liên kết arrestin, tách rời khỏi protein G và nội hóa, do đó cùng một kích thích tạo ra tín hiệu nhỏ hơn theo thời gian; sự đảo ngược các bước này cho phép thụ thể tái nhạy cảm.

Definition

Giảm nhạy cảm là sự giảm khả năng đáp ứng của hệ thống thụ thể trong quá trình tiếp xúc liên tục hoặc lặp lại với chất chủ vận, được trung gian bởi phosphoryl hóa thụ thể, liên kết arrestin, tách rời, nội hóa và điều hòa giảm; dung nạp dựa trên cơ chế là sự giảm tác dụng của thuốc do những thích nghi này trong hệ thống đáp ứng.

Scope

Chủ đề này bao gồm các cơ chế tế bào mà theo đó tín hiệu thụ thể bị suy giảm trong quá trình kích thích liên tục, sự phân biệt giữa giảm nhạy cảm đồng loại và dị loại, và cách các quá trình này làm nền tảng cho sự dung nạp dựa trên cơ chế. Đây là một tài liệu tham khảo về điều hòa thụ thể và không cung cấp lời khuyên về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Làm thế nào một thụ thể trở nên kém nhạy cảm hơn trong khi chất chủ vận vẫn còn hiện diện?
• Điều gì phân biệt giảm nhạy cảm đồng loại với giảm nhạy cảm dị loại?
• Làm thế nào sự giảm nhạy cảm đảo ngược để thụ thể tái nhạy cảm?

Key concepts

• Giảm nhạy cảm thụ thể
• Giảm nhạy cảm đồng loại so với dị loại
• Phosphoryl hóa thụ thể
• Các kinase thụ thể cặp đôi với protein G (GRKs)
• Arrestin
• Nội hóa và tái chế thụ thể
• Điều hòa giảm thụ thể
• Tái nhạy cảm

Key theories

Mô hình giảm nhạy cảm GRK/arrestin

Các thụ thể cặp đôi với protein G bị chiếm giữ bởi chất chủ vận được phosphoryl hóa bởi các kinase thụ thể cặp đôi với protein G, điều này thúc đẩy sự gắn kết của arrestin, chất này tách thụ thể khỏi protein G một cách không gian và hướng nó đến quá trình nội hóa; trình tự này giải thích sự giảm nhạy cảm đồng loại nhanh chóng và, thông qua quá trình khử phosphoryl hóa và tái chế sau đó, tái nhạy cảm.

Mechanisms

Đối với các thụ thể cặp đôi với protein G, sự gắn kết của chất chủ vận ổn định một cấu hình được phosphoryl hóa bởi các kinase thụ thể cặp đôi với protein G trên thụ thể bị chiếm giữ bởi chất chủ vận, một quá trình đồng loại đặc hiệu cho thụ thể được hoạt hóa. Phosphoryl hóa tuyển mộ arrestin, chất này tách thụ thể khỏi protein G một cách không gian và hoạt động như các bộ điều hợp cho quá trình nội hóa qua trung gian clathrin. Các thụ thể đã nội hóa có thể được khử phosphoryl hóa và tái chế trở lại bề mặt, phục hồi khả năng đáp ứng (tái nhạy cảm), hoặc được hướng đến sự thoái hóa, làm giảm tổng số thụ thể (điều hòa giảm). Ngược lại, giảm nhạy cảm dị loại được tạo ra bởi các kinase được hoạt hóa bởi chất truyền tin thứ hai như protein kinase A hoặc C, chúng phosphoryl hóa các thụ thể bất kể sự chiếm giữ, làm giảm nhiều con đường thụ thể cùng một lúc. Sự cân bằng giữa giảm nhạy cảm, nội hóa, tái chế và thoái hóa quyết định tốc độ và mức độ suy giảm và phục hồi của phản ứng, và những thích nghi này là cơ sở tế bào của sự dung nạp dựa trên cơ chế.

Clinical relevance

Các cơ chế giảm nhạy cảm giải thích, ở cấp độ phân tử, tại sao tác dụng của thuốc qua trung gian thụ thể có thể suy yếu trong quá trình tiếp xúc liên tục, điều này giúp các ngành khoa học sức khỏe giải thích dữ liệu dung nạp dược lực học và dữ liệu theo thời gian. Nội dung này chỉ mang tính tham khảo và giáo dục về điều hòa thụ thể và không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Giải thích cơ chế dựa trên các đánh giá dược lý phân tử về sự giảm nhạy cảm của thụ thể cặp đôi với protein G, vai trò của các kinase thụ thể và arrestin, và quá trình nội bào và tái nhạy cảm của thụ thể, được bổ sung bởi các tài liệu giáo khoa tiêu chuẩn. Không có hướng dẫn lâm sàng cụ thể cho chủ đề tế bào này.

History

Các công trình nghiên cứu từ những năm 1980 trở đi đã xác định rằng các thụ thể bị chiếm giữ bởi chất chủ vận được phosphoryl hóa và liên kết với arrestin, làm chúng tách rời khỏi các chất tác động của chúng. Trong suốt những năm 1990 và đầu những năm 2000, các nghiên cứu của Ferguson, Lefkowitz và các đồng nghiệp đã xác định vai trò của các kinase thụ thể cặp đôi với protein G, arrestin và quá trình nội hóa thụ thể trong cả giảm nhạy cảm và tái nhạy cảm, cung cấp nền tảng phân tử cho sự dung nạp dược lực học dựa trên cơ chế.

Key figures

• Stephen S. G. Ferguson
• Robert J. Lefkowitz
• Marc G. Caron

Seminal works

• ferguson-1998
• kohout-2003
• ferguson-2001

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa giảm nhạy cảm đồng loại và dị loại là gì?

Giảm nhạy cảm đồng loại chỉ ảnh hưởng đến thụ thể đã gắn kết chất chủ vận và phụ thuộc vào các kinase thụ thể phosphoryl hóa thụ thể bị chiếm giữ; giảm nhạy cảm dị loại được tạo ra bởi các kinase được hoạt hóa bởi chất truyền tin thứ hai, chúng phosphoryl hóa các thụ thể bất kể sự chiếm giữ, do đó một số con đường thụ thể bị suy giảm cùng một lúc.

Giảm nhạy cảm có vĩnh viễn không?

Thông thường là không. Các thụ thể đã nội hóa thường được khử phosphoryl hóa và tái chế trở lại bề mặt tế bào, phục hồi khả năng đáp ứng (tái nhạy cảm); sự mất khả năng đáp ứng kéo dài hơn xảy ra khi các thụ thể bị thoái hóa và tổng số thụ thể giảm (điều hòa giảm).