Dược lý học thuốc chống loạn thần

Dược lý học thuốc chống loạn thần là nghiên cứu về các loại thuốc dùng để điều trị loạn thần và cách chúng tác động lên não. Nhìn chung, các thuốc chống loạn thần có chung đặc tính là phong tỏa thụ thể dopamine D2, một tác động liên quan đến hiệu quả của chúng đối với các triệu chứng dương tính như hoang tưởng và ảo giác, đồng thời khác biệt đáng kể về hoạt động thụ thể bổ sung và hồ sơ tác dụng phụ.

Definition

Thuốc chống loạn thần là một nhóm thuốc hướng thần có cơ chế chung là đối kháng (hoặc chủ vận một phần) tại các thụ thể dopamine D2, được sử dụng chủ yếu trong quản lý các rối loạn loạn thần như tâm thần phân liệt.

Scope

Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về nhóm thuốc chống loạn thần như một chủ đề dược lý trong dược lý thần kinh. Nó giới thiệu hai thế hệ thông thường (điển hình và không điển hình), cơ chế tập trung vào dopamine được chia sẻ trong toàn nhóm, các tương tác serotonin-dopamine phân biệt nhiều tác nhân mới hơn và các tác dụng phụ chính. Đây là một tổng quan tham khảo và không cung cấp liều lượng hoặc khuyến nghị điều trị.

Sub-topics

• Rối loạn vận động và tác dụng chuyển hóa do thuốc chống loạn thần
• Đối kháng thụ thể Dopamine D2 và các cơ chế
• Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất (điển hình)
• Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (không điển hình)
• Tương tác Serotonin-Dopamine trong thuốc chống loạn thần không điển hình

Core questions

• Đặc tính dược lý nào định nghĩa một loại thuốc là thuốc chống loạn thần?
• Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất và thứ hai khác nhau như thế nào về liên kết thụ thể và tác dụng phụ?
• Tại sao sự chiếm giữ dopamine D2 lại liên kết tác dụng chống loạn thần với cả hiệu quả điều trị và tác dụng phụ vận động?
• Vai trò của đối kháng serotonin (5-HT2A) trong thuốc chống loạn thần không điển hình là gì?

Key concepts

• Đối kháng thụ thể Dopamine D2
• Phân loại điển hình (thế hệ thứ nhất) so với không điển hình (thế hệ thứ hai)
• Đối kháng Serotonin 5-HT2A
• Ái lực gắn kết thụ thể và hiệu lực lâm sàng
• Tác dụng phụ ngoại tháp và chuyển hóa

Key theories

Giả thuyết dopamine về tác dụng chống loạn thần

Hiệu lực lâm sàng của thuốc chống loạn thần tương quan với ái lực của chúng đối với các thụ thể dopamine D2, ủng hộ quan điểm rằng việc phong tỏa dẫn truyền dopaminergic là cơ sở cho tác dụng của chúng đối với các triệu chứng dương tính của bệnh loạn thần.

Khung đối kháng serotonin-dopamine

Các loại thuốc kết hợp ái lực serotonin 5-HT2A tương đối cao với ái lực D2 thấp hơn được đề xuất tạo thành một phân nhóm 'không điển hình' với hiệu quả và hồ sơ tác dụng phụ vận động khác biệt so với các tác nhân cũ hơn.

Mechanisms

Cơ chế thống nhất của thuốc chống loạn thần là giảm tín hiệu dopaminergic tại các thụ thể D2, điển hình là trong hệ thống mesolimbic. Seeman và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng liều lâm sàng của các loại thuốc này theo dõi ái lực gắn kết D2 của chúng, củng cố lý thuyết dopamine về tác dụng của chúng. Ngoài D2, các tác nhân riêng lẻ còn tác động đến các thụ thể serotonin (đáng chú ý là 5-HT2A), histamine, muscarinic và adrenergic, và những tác động bổ sung này định hình cả tuyên bố về hiệu quả và sự khác biệt về tác dụng phụ đặc trưng giữa các tác nhân. Phân tích của Meltzer về tỷ lệ ái lực thụ thể serotonin so với dopamine đã đưa ra cơ sở dược lý ban đầu để phân biệt thuốc 'không điển hình' với thuốc 'điển hình'.

Clinical relevance

Dược lý học thuốc chống loạn thần là nền tảng cho cách các bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu suy luận về điều trị tâm thần phân liệt và các bệnh loạn thần liên quan, cũng như về sự đánh đổi giữa kiểm soát triệu chứng và tác dụng phụ. Bằng chứng so sánh cho thấy thuốc chống loạn thần khác nhau đáng kể về hiệu quả và khả năng dung nạp chứ không thể thay thế cho nhau. Mục này mô tả nhóm thuốc ở cấp độ khái niệm và không phải là hướng dẫn kê đơn hoặc đưa ra quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Các thử nghiệm thực dụng lớn như CATIE và phân tích tổng hợp mạng lưới của nhiều tác nhân đã định hình cơ sở bằng chứng, cho thấy sự phân đôi điển hình/không điển hình là một bản tóm tắt thô và các loại thuốc khác nhau theo một phổ liên tục về hiệu quả và tác dụng phụ. Những tổng hợp này được trích dẫn rộng rãi trong các hướng dẫn điều trị tâm thần phân liệt.

History

Lĩnh vực này mở ra với sự ra đời của chlorpromazine vào đầu những năm 1950, tiếp theo là haloperidol và các tác nhân có hiệu lực cao khác. Chứng minh của Seeman năm 1976 rằng hiệu lực chống loạn thần theo dõi ái lực thụ thể D2 đã mang lại cho nhóm thuốc này một nền tảng dược lý. Sự tái giới thiệu clozapine và sự xuất hiện của các tác nhân 'không điển hình' khác vào cuối thế kỷ XX, được định hình bởi các ý tưởng serotonin-dopamine, đã định hình lại cả nghiên cứu và thực hành.

Debates

Sự phân biệt điển hình/không điển hình có ý nghĩa dược lý không?

Các phân tích tổng hợp so sánh cho thấy thuốc chống loạn thần khác nhau theo một phổ hiệu quả và khả năng dung nạp theo cấp độ chứ không chia thành hai nhóm rõ ràng, khiến nhiều tác giả coi các nhãn điển hình/không điển hình là các loại lịch sử hơn là các loại cơ chế.

Key figures

• Philip Seeman
• Herbert Meltzer
• Arvid Carlsson
• Jeffrey Lieberman
• Stefan Leucht

Seminal works

• seeman-1976
• meltzer-1989
• lieberman-2005
• leucht-2013

Frequently asked questions

Điều gì làm cho một loại thuốc trở thành thuốc chống loạn thần?

Thuốc chống loạn thần có chung đặc tính dược lý là giảm tín hiệu thụ thể dopamine D2; tác động này liên quan đến hiệu quả của chúng đối với các triệu chứng dương tính của bệnh loạn thần, mặc dù các loại thuốc riêng lẻ khác nhau về hoạt động thụ thể khác của chúng.

Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai có đơn giản là tốt hơn thế hệ thứ nhất không?

Không phải lúc nào cũng vậy. Các thử nghiệm so sánh và phân tích tổng hợp cho thấy hai nhóm này trùng lặp đáng kể; các tác nhân khác nhau theo một phổ liên tục về hiệu quả và nguy cơ tác dụng phụ chứ không phải một thế hệ rõ ràng vượt trội hơn hẳn.