Amphetamine và các chất kích thích cường giao cảm

Amphetamine là các chất kích thích cường giao cảm gián tiếp, có tác dụng trung ương thông qua việc giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh monoamine – chủ yếu là dopamine và noradrenaline – vào khe synapse. Với vai trò là chất giải phóng kiểu cơ chất, chúng tác động lên các chất vận chuyển monoamine theo cách phân biệt chúng với các chất kích thích ức chế tái hấp thu, tạo ra các hiệu ứng kích thích mạnh mẽ, vận động và củng cố.

Definition

Amphetamine là một nhóm các chất kích thích cường giao cảm phenethylamine làm tăng nồng độ dopamine và noradrenaline trong synapse chủ yếu bằng cách hoạt động như các cơ chất vận chuyển thúc đẩy vận chuyển ngược (thoát) và phá vỡ sự lưu trữ monoamine trong túi.

Scope

Chủ đề này bao gồm dược lý học phân tử của amphetamine và các chất kích thích cường giao cảm có liên quan chặt chẽ: cách chúng đi vào tế bào thần kinh thông qua các chất vận chuyển, phân phối lại các kho chứa túi và đảo ngược hướng của chất vận chuyển để thúc đẩy sự thoát monoamine không qua túi. Nó đối chiếu cơ chế giải phóng này với sự ức chế tái hấp thu và liên kết sự tăng đột biến dopamine sau đó với phần thưởng và khả năng lạm dụng. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Amphetamine tạo ra sự giải phóng monoamine như thế nào thay vì chỉ đơn thuần ngăn chặn tái hấp thu?
• Các chất vận chuyển trên màng huyết tương và chất vận chuyển monoamine trong túi đóng vai trò gì trong tác dụng của amphetamine?
• Tại sao cơ chế giải phóng lại dẫn đến tiềm năng củng cố và lạm dụng mạnh mẽ?

Key concepts

• Tác dụng cường giao cảm gián tiếp
• Chất giải phóng monoamine kiểu cơ chất
• Vận chuyển ngược (thoát qua trung gian chất vận chuyển)
• Phá vỡ chất vận chuyển monoamine trong túi (VMAT)
• Tăng dopamine và noradrenaline
• Củng cố và khả năng lạm dụng

Key theories

Mô hình vận chuyển ngược qua trung gian chất vận chuyển (thoát)

Amphetamine được các chất vận chuyển monoamine hấp thu dưới dạng cơ chất và, bằng cách làm sụp đổ gradient xuyên màng và trong túi, khiến các chất vận chuyển hoạt động ngược chiều, giải phóng dopamine và noradrenaline vào khe synapse một cách độc lập với điện thế hoạt động và sự hợp nhất túi.

Mechanisms

Amphetamine là các cơ chất vận chuyển ưa béo. Chúng được vận chuyển vào các tế bào thần kinh monoamine bởi các chất vận chuyển dopamine, noradrenaline và serotonin, và một khi vào bên trong, chúng can thiệp vào chất vận chuyển monoamine trong túi và làm suy yếu gradient proton giữ chất dẫn truyền thần kinh bị cô lập trong các túi. Sự gia tăng monoamine trong tế bào chất, cùng với sự phân phối lại các chất vận chuyển và những thay đổi trong gradient ion xuyên màng, khiến các chất vận chuyển trên màng huyết tương hoạt động ngược chiều và bơm chất dẫn truyền thần kinh ra khỏi tế bào – một dạng giải phóng không qua túi, độc lập với điện thế hoạt động (Sulzer, 2005). Cơ chế giải phóng này đối lập với các chất ức chế tái hấp thu, vốn chỉ đơn thuần làm chậm quá trình thanh thải chất dẫn truyền thần kinh đã được giải phóng; hình ảnh đối chiếu cho thấy amphetamine và methylphenidate làm tăng dopamine thông qua các con đường khác nhau (Schiffer et et al., 2006). Sự tăng dopamine rõ rệt trong các đường mesolimbic liên kết cơ chế này với sự củng cố và khả năng lạm dụng (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

Amphetamine là những tác nhân quan trọng về mặt dược lý trong việc quản lý sự chú ý và một số rối loạn liên quan đến giấc ngủ, và chúng là các chất được kiểm soát theo lịch trình vì tiềm năng lạm dụng của chúng. Hồ sơ cơ chế giải thích cả hiệu quả của chúng trong việc tăng cường tín hiệu catecholamine và khả năng bị lạm dụng. Mục này mang tính giáo dục và không cung cấp liều lượng hoặc khuyến nghị điều trị cá nhân hóa.

Epidemiology

Các chất kích thích loại amphetamine nằm trong số các chất hướng thần được sử dụng rộng rãi hơn cả trong y tế và trong các bối cảnh phi y tế, và lịch sử lâm sàng lâu dài của chúng bao gồm việc sử dụng làm thuốc giảm cảm giác thèm ăn, hỗ trợ hiệu suất và điều trị rối loạn chú ý (Heal et al., 2013). Dữ liệu chi tiết về tỷ lệ hiện mắc và tác hại được đề cập trong các tài liệu tập trung vào sự phụ thuộc.

History

Amphetamine lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1887 và được đưa vào y học vào những năm 1930, sau đó nó được sử dụng rộng rãi và đôi khi không kiểm soát trước khi tiềm năng lạm dụng và sự phát triển của các lịch trình quy định định hình lại vai trò của nó; sự hiểu biết về dược lý học về cơ chế giải phóng của nó đã được củng cố thông qua nghiên cứu về chất vận chuyển sau này (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Liệu tác dụng của amphetamine có được giải thích tốt nhất hoàn toàn bằng vận chuyển ngược không?

Mặc dù sự thoát qua trung gian chất vận chuyển là mô hình chủ đạo, nhưng những đóng góp tương đối của sự cạn kiệt túi, sự vận chuyển chất vận chuyển và độ dẫn của chất vận chuyển giống kênh đối với sự giải phóng do amphetamine gây ra vẫn là một lĩnh vực thảo luận cơ chế tích cực.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Amphetamine khác với methylphenidate ở cấp độ phân tử như thế nào?

Amphetamine là các cơ chất vận chuyển thúc đẩy sự giải phóng tích cực (thoát) dopamine và noradrenaline, trong khi methylphenidate chặn các chất vận chuyển để làm chậm quá trình tái hấp thu; cả hai đều làm tăng catecholamine ngoại bào nhưng bằng các con đường cơ chế khác nhau.

Tại sao amphetamine được gọi là chất cường giao cảm gián tiếp?

Chúng bắt chước sự kích hoạt hệ thần kinh giao cảm không phải bằng cách liên kết trực tiếp với các thụ thể adrenergic mà gián tiếp, bằng cách tăng khả năng sẵn có của catecholamine nội sinh trong synapse.