Ядерні рецептори та ефекти генної транскрипції

Ядерні рецептори — це внутрішньоклітинні білки, які діють як активовані лігандом транскрипційні фактори: коли ліпофільний месенджер, такий як стероїд, гормон щитоподібної залози або ліганд, похідний від вітаміну, зв'язується з ними, вони змінюють транскрипцію специфічних генів. Таким чином, препарати, що націлені на ядерні рецептори, працюють шляхом зміни білків, які виробляє клітина. Оскільки їхній ефект залежить від синтезу нових білків, ці препарати зазвичай діють повільно, протягом годин або днів, на відміну від швидкої дії препаратів, що впливають на канали та рецептори сигналізації.

Definition

Ядерний рецептор — це внутрішньоклітинний, активований лігандом транскрипційний фактор; дія препарату через ядерні рецептори полягає у зміні транскрипції цільових генів, що відбувається після зв'язування препарату з таким рецептором та зміни його взаємодії з ДНК і транскрипційними корегуляторами.

Scope

Ця тема охоплює механізми дії препаратів через ядерні рецептори: зв'язування ліганду з внутрішньоклітинними рецепторами, подальше залучення коактиваторів або корепресорів до елементів відповіді ДНК та, як наслідок, зміна генної транскрипції. Вона розглядає фармакологію ядерних рецепторів як молекулярний механізм дії препарату для довідки і не надає клінічних рекомендацій щодо будь-яких препаратів, спрямованих на ядерні рецептори.

Core questions

• З яким ядерним рецептором зв'язується препарат, і чи є він стероїдним, тиреоїдним або адаптованим орфанним рецептором?
• Чи залучає зв'язування ліганду коактиватори (активуючи транскрипцію) або корепресори (пригнічуючи її)?
• Які елементи відповіді та цільові гени регулюються в результаті?
• Чому вимога до синтезу нових білків робить ефект повільним за початком та завершенням дії?

Key concepts

• Активований лігандом транскрипційний фактор
• Елемент відповіді на гормон
• Залучення коактиваторів та корепресорів
• Рецептори стероїдних гормонів
• Адаптовані орфанні рецептори
• Геномна (транскрипційна) дія
• Відстрочений початок та завершення ефекту

Mechanisms

Ядерні рецептори мають модульну структуру з доменом зв'язування ліганду та доменом зв'язування ДНК. Ліпофільний ліганд проникає через клітинну мембрану і зв'язується з доменом зв'язування ліганду рецептора, змінюючи його конформацію. Активований рецептор зв'язується зі специфічними послідовностями ДНК (елементами відповіді) у цільових генах і залучає комплекси коактиваторів або корепресорів, які перебудовують хроматин і залучають транскрипційний апарат для збільшення або зменшення транскрипції цих генів. Змінена транскрипція змінює клітинний склад білків, що призводить до фармакологічного ефекту. Оскільки це залежить від транскрипції та трансляції, відповідь розвивається протягом годин або днів і зберігається після зникнення препарату, доки уражені білки не будуть виведені — це ознака, яка відрізняє геномну дію препарату від швидких ефектів препаратів, що впливають на канали та рецептори поверхні (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

Препарати, спрямовані на ядерні рецептори, включають важливі класи, що діють через стероїдні, тиреоїдні та споріднені рецептори, а їхня повільна, залежна від транскрипції дія пояснює як відстрочений початок, так і тривалі ефекти. Знання того, що механізм є транскрипційним, допомагає пояснити, чому переваги та побічні ефекти можуть з'являтися з часом. Ця тема описує молекулярну основу препаратів, що діють на ядерні рецептори, для довідки та освіти і не надає рекомендацій щодо дозування або лікування.

Evidence & guidelines

Структура та класифікація надродини ядерних рецепторів викладені у фундаментальних оглядах (Mangelsdorf 1995), а роль родини як джерела мішеней для препаратів узагальнена у фармакологічних оглядах (Moore 2006). Огляди класів мішеней розміщують ядерні рецептори серед встановлених родин мішеней для препаратів (Overington 2006), а стандартні підручники з фармакології описують транскрипційний механізм дії цих агентів (Brunton 2018).

History

Молекулярна ера фармакології ядерних рецепторів розпочалася з клонування рецепторів стероїдних та тиреоїдних гормонів у 1980-х роках, що виявило велику надродину споріднених активованих лігандом транскрипційних факторів, включаючи багато спочатку орфанних рецепторів, ліганди яких були пізніше ідентифіковані (Mangelsdorf 1995). Ця структура переосмислила дію гормонів та вітамінів як регуляцію генів, контрольовану лігандом, і визначила ядерні рецептори як окремий клас мішеней для препаратів (Moore 2006).

Debates

Чи можуть селективні модулятори рецепторів розділити корисні та шкідливі генно-регуляторні ефекти?

Оскільки один ядерний рецептор регулює багато генів у різних тканинах, шукають ліганди, які діють як агоністи в одних тканинах і антагоністи в інших (селективні модулятори), щоб відокремити бажані ефекти від небажаних; наскільки повністю це може бути досягнуто, залишається відкритим питанням.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

Чому препарати, що діють на ядерні рецептори, працюють повільно?

Їхній ефект залежить від зміни генної транскрипції та подальшого синтезу нових білків, що займає години або дні; це контрастує з препаратами, що впливають на канали або рецептори поверхні, які змінюють існуючі молекули та діють протягом секунд або хвилин.

Як ядерний рецептор змінює експресію генів після зв'язування з ним препарату?

Зв'язування змінює форму рецептора так, що він приєднується до специфічних елементів відповіді ДНК і залучає білки-коактиватори або корепресори, які потім збільшують або зменшують транскрипцію пов'язаних генів.