Механізм дії статевих стероїдів

Статеві стероїди — андрогени, естрогени та прогестини — діють головним чином шляхом зв'язування з внутрішньоклітинними рецепторами, що належать до надродини ядерних рецепторів. Рецептор, зв'язаний з гормоном, функціонує як активований лігандом транскрипційний фактор, що зв'язується зі специфічними елементами відповіді ДНК для регуляції експресії генів-мішеней; цей геномний механізм пояснює повільні, тривалі ефекти статевих стероїдів, поряд зі швидшими негеномними діями.

Definition

Механізм дії статевих стероїдів — це спосіб, яким андрогени, естрогени та прогестини чинять ефекти, головним чином шляхом зв'язування з рецепторами надродини ядерних рецепторів, які діють як активовані лігандом транскрипційні фактори, що регулюють експресію генів, доповнюючись швидкою негеномною сигналізацією.

Scope

Тема охоплює надродину ядерних рецепторів та її модульну структуру, геномний механізм стероїдної дії через елементи відповіді ДНК та ко-регулятори, специфічну для рецепторів сигналізацію естрогену та андрогену, а також існування швидких негеномних ефектів. Це тема з фізіології, яка не надає клінічних рекомендацій.

Core questions

• Як стероїдні гормони змінюють експресію генів у клітинах-мішенях?
• Яка модульна структура ядерних стероїдних рецепторів?
• Як елементи відповіді та ко-регулятори визначають транскрипційну відповідь?
• Чим негеномні дії відрізняються від класичного геномного шляху?

Key concepts

• Надродина ядерних рецепторів
• Домени, що зв'язують ліганд, і ДНК-зв'язувальні домени
• Елементи відповіді гормону
• Коактиватори та корепресори
• Естрогенові рецептори (ERα та ERβ)
• Андрогеновий рецептор
• Геномна проти негеномної дії

Key theories

Надродина ядерних рецепторів

Стероїдні рецептори є членами консервативної надродини активованих лігандом транскрипційних факторів з модульною доменною структурою (домени, що зв'язують ліганд, і ДНК-зв'язувальні домени), завдяки чому різноманітні стероїди регулюють гени за спільною молекулярною логікою.

Геномна регуляція генів стероїдними рецепторами

Зв'язані з гормоном рецептори зв'язуються зі специфічними елементами відповіді гормону в генах-мішенях та залучають ко-регулятори для активації або пригнічення транскрипції — це класичний геномний механізм, що лежить в основі тривалих ефектів статевих стероїдів.

Mechanisms

Ліпофільні статеві стероїди проникають через плазматичну мембрану та зв'язуються з внутрішньоклітинними рецепторами надродини стероїдних/тиреоїдних ядерних рецепторів, які мають спільну модульну архітектуру з центральним ДНК-зв'язувальним доменом та С-кінцевим доменом, що зв'язує ліганд (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Зв'язування ліганду активує рецептор, який зв'язується зі специфічними елементами відповіді гормону в регуляторних ділянках генів-мішеней та залучає комплекси коактиваторів або корепресорів для посилення або пригнічення транскрипції (Beato, 1989). Естроген діє через два підтипи рецепторів, ERα та ERβ, з відмінним розподілом у тканинах та генами-мішенями (Nilsson et al., 2001), а андрогени діють через андрогеновий рецептор, мутації якого призводять до спектру фенотипів андрогенної нечутливості, що ілюструють центральну роль рецептора (Quigley et al., 1995). На додаток до цього геномного шляху, статеві стероїди запускають швидку негеномну сигналізацію, яка не потребує нової транскрипції генів.

Clinical relevance

Знання молекулярних механізмів дії статевих стероїдів забезпечує фізіологічну основу для розуміння реакцій тканин-мішеней та наслідків дефектів рецепторів, таких як андрогенна нечутливість. Ця стаття є освітнім довідником з механізмів дії; вона не є нормативною і не може слугувати основою для діагностики чи лікування.

History

Клонування стероїдних рецепторів у 1980-х роках виявило, що вони належать до великої надродини активованих лігандом транскрипційних факторів зі спільною модульною структурою (Evans, 1988), а незабаром було сформульовано геномний механізм транскрипційної регуляції через елементи відповіді гормону (Beato, 1989). Огляд, присвячений другому десятиліттю надродини, консолідував цю галузь (Mangelsdorf et al., 1995), а відкриття другого естрогенового рецептора уточнило розуміння дії естрогену (Nilsson et al., 2001).

Debates

Наскільки важливі негеномні дії порівняно з геномними?

Фізіологічна значущість швидкої, опосередкованої мембраною негеномної стероїдної сигналізації порівняно з класичним геномним шляхом, а також ідентичність рецепторів, що її опосередковують, залишаються предметом тривалих досліджень.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Як статеві стероїди змінюють поведінку клітин?

Вони зв'язуються з внутрішньоклітинними рецепторами надродини ядерних рецепторів, які діють як активовані лігандом транскрипційні фактори, зв'язуючись з елементами відповіді ДНК та залучаючи ко-регулятори для ввімкнення або вимкнення генів-мішеней, що змінює вихід білків клітини.

Чи статеві стероїди працюють лише шляхом зміни експресії генів?

Класичний шлях — це геномна транскрипційна регуляція, але статеві стероїди також викликають швидкі негеномні ефекти, які відбуваються надто швидко, щоб залежати від нової транскрипції генів.