Молекулярні механізми дії лікарських засобів
Молекулярні механізми дії лікарських засобів описують, як препарати викликають свої ефекти шляхом взаємодії зі специфічними макромолекулярними мішенями в організмі. Більшість препаратів діють, зв'язуючись із рецепторами, ферментами, іонними каналами, транспортерами або білками, асоційованими з нуклеїновими кислотами, а зміна активності цієї мішені призводить до фізіологічної або біохімічної відповіді. Ця галузь закладає молекулярну основу фармакодинаміки: хімію взаємодії лікарського засобу з мішенню та основні класи мішеней, через які виникають терапевтичні та токсичні ефекти.
Definition
Молекулярні механізми дії лікарських засобів — це специфічні фізико-хімічні взаємодії між препаратом і визначеною макромолекулярною мішенню, разом із подальшими наслідками цієї взаємодії, які зумовлюють фармакологічний ефект препарату.
Scope
Галузь охоплює основні класи молекулярних мішеней лікарських засобів та способи зміни їхньої функції препаратами: інгібування або активація ферментів, модуляція або блокада іонних каналів, втручання в сигнальні шляхи (включно з G-білок-зв'язаними та тирозинкіназними сигналами) та контроль експресії генів через ядерні рецептори. Це орієнтація на молекулярні основи дії лікарських засобів, а не клінічні рекомендації щодо їхнього застосування.
Sub-topics
Core questions
- З якою макромолекулярною мішенню зв'язується препарат і де саме на цій мішені він діє?
- Чи препарат інгібує, активує або іншим чином модулює функцію мішені?
- Як зміна активності мішені перетворюється на клітинну та фізіологічну відповідь?
- Чому різні класи мішеней (ферменти, канали, сигнальні рецептори, ядерні рецептори) викликають ефекти в різні часові масштаби?
Key concepts
- Мішень лікарського засобу
- Зв'язування рецепторів та спорідненість
- Інгібування ферментів
- Модуляція іонних каналів
- Трансдукція сигналу
- Дія на ядерні (транскрипційні) рецептори
- Агонізм та антагонізм
- Селективність та позацільові ефекти
Mechanisms
Препарат чинить свою дію шляхом зв'язування з цільовою макромолекулою та зміни її поведінки. Основні класи мішеней діють у характерно різних часових масштабах. Препарати, що інгібують або активують ферменти, змінюють швидкість каталізованої реакції, змінюючи концентрацію субстрату або продукту. Препарати, що модулюють іонні канали, змінюють іонний потік через мембрани, а отже, збудливість мембрани, часто протягом мілісекунд. Препарати, що діють на клітинні сигнальні рецептори — зокрема, G-білок-зв'язані рецептори та рецепторні тирозинкінази — запускають внутрішньоклітинні каскади, які посилюють сигнал протягом секунд до хвилин. Препарати, що зв'язуються з ядерними рецепторами, діють як ліганди, що змінюють транскрипцію генів, викликаючи ефекти, які проявляються протягом годин до днів, оскільки вони залежать від синтезу нових білків. У всіх цих класах величина ефекту залежить від спорідненості та селективності взаємодії препарату з мішенню, а ненавмисне зв'язування зі спорідненими мішенями лежить в основі багатьох позацільових та побічних ефектів (Overington 2006; Swinney 2004; Katzung 2020).
Clinical relevance
Знання молекулярного механізму дії препарату пояснює, чому препарати одного терапевтичного класу можуть мати спільні ефекти та профілі побічних ефектів, чому ефекти з'являються в різні часові масштаби, і чому селективність до мішені має значення для балансу користі та шкоди. Ця галузь описує, як дія лікарських засобів розуміється на молекулярному рівні для довідкових та освітніх цілей; вона не надає рекомендацій щодо дозування, призначення або індивідуального лікування.
Evidence & guidelines
Молекулярні мішені зареєстрованих препаратів були каталогізовані в оглядах класів мішеней, які показують, що відносно невелика кількість сімейств мішеней відповідає за більшість схвалених препаратів (Overington 2006). Зв'язок між механізмом зв'язування (наприклад, оборотна конкуренція проти ковалентного або повільно оборотного зв'язування) та терапевтичним успіхом обговорюється в літературі з механістичної фармакології (Swinney 2004). Стандартні підручники з фармакології кодифікують структуру класів мішеней, що використовується тут (Katzung 2020; Brunton 2018).
History
Ідея про те, що препарати діють на специфічні молекулярні мішені, виникла з концепції рецептора Ленглі та Ерліха на межі двадцятого століття і розвинулася в міру вивчення біохімії ферментів, мембранних каналів, сигнальних каскадів та ядерних рецепторів протягом двадцятого століття. До ери раціонального дизайну лікарських засобів мислення про класи мішеней стало організуючою рамкою фармакодинаміки, а огляди схвалених препаратів підтвердили, що більшість діє через обмежений набір сімейств макромолекулярних мішеней (Overington 2006; Brunton 2018).
Related topics
Seminal works
- overington-2006
- swinney-2004
Frequently asked questions
- Які основні типи молекулярних мішеней, на які діють лікарські засоби?
- Основні класи — це ферменти, іонні канали, клітинні сигнальні рецептори (такі як G-білок-зв'язані рецептори та рецепторні тирозинкінази), ядерні рецептори та транспортери. Конкретний препарат зазвичай чинить свою основну дію через одну з них.
- Чому деякі препарати діють протягом секунд, тоді як інші — дні?
- Часовий масштаб відповідає класу мішені: ефекти на іонні канали та сигнальні рецептори з'являються швидко, оскільки вони змінюють існуючі молекули, тоді як препарати, що діють на ядерні рецептори, змінюють транскрипцію генів, тому їхні ефекти залежать від повільнішого синтезу нових білків.