Нейродегенеративні захворювання та хвороби деменції

Нейродегенеративні захворювання та хвороби деменції — це група хронічних прогресуючих розладів, при яких відбувається поступова втрата нейронів у головному або спинному мозку, що призводить до накопичення дефіцитів у когнітивній сфері, руховій сфері або обох. З точки зору клінічної неврології, до них належать хвороба Альцгеймера та інші деменції, хвороба Паркінсона, лобно-скронева деменція, аміотрофічний бічний склероз та розсіяний склероз; разом вони становлять значну та зростаючу частку глобального тягаря неврологічних захворювань у міру старіння населення.

Definition

Нейродегенеративні захворювання — це розлади, що характеризуються прогресуючою структурною та функціональною втратою нейронів, часто пов'язаною з неправильним згортанням та агрегацією специфічних білків (таких як амілоїд-бета, тау, альфа-синуклеїн або TDP-43), що призводить до клінічних синдромів деменції, порушення рухів або недостатності рухових нейронів.

Scope

Цей розділ знайомить читача зі спільними рисами нейродегенеративних захворювань як клінічного класу: вибіркова вразливість популяцій нейронів, аномальна агрегація білків, прогресуючий і значною мірою незворотний перебіг, а також стереотипне поширення патології через сполучені ділянки мозку. Він представляє окремі сутності, описані як теми нижче, в рамках клінічної неврології. Це оглядова довідка про те, як ця родина захворювань концептуалізується, а не посібник з клінічного ведення.

Sub-topics

• Хвороба Альцгеймера
• Аміотрофічний бічний склероз
• Frontotemporal Dementia
• Multiple Sclerosis
• Parkinson Disease

Core questions

• Що робить певні популяції нейронів вибірково вразливими при кожному захворюванні?
• Як неправильно згорнуті білки агрегуються та поширюються нейронними мережами?
• Як різні молекулярні патології збігаються в перекриваються клінічні синдроми?
• Як біомаркери можуть біологічно визначати ці захворювання до або поряд із симптомами?

Key concepts

• Вибіркова вразливість нейронів
• Протеїнопатія
• Амілоїд-бета, тау, альфа-синуклеїн та TDP-43
• Прогресуючий та незворотний перебіг
• Нейрозапалення та гліальна відповідь
• Визначення захворювання на основі біомаркерів
• Змішана патологія в літніх мозках

Key theories

Неправильне згортання та агрегація білків

Багато нейродегенеративних захворювань об'єднані накопиченням специфічних неправильно згорнутих білків у нерозчинні агрегати, що дозволяє групувати їх як протеїнопатії (наприклад, амілоїдопатії, таупатії, синуклеїнопатії та TDP-43 протеїнопатії).

Пріоноподібне поширення

Патологічні білкові комплекси можуть слугувати матрицею для неправильного згортання нормального білка та поширюватися вздовж анатомічно сполучених шляхів, пропонуючи основу для стереотипного прогресування патології, що спостерігається при кількох із цих захворювань.

Mechanisms

У межах цієї групи захворювань патологічний процес зазвичай починається з неправильного згортання та агрегації характерного білка у вразливих нейронах, що супроводжується синаптичною дисфункцією, порушенням кліренсу білків, мітохондріальним та окислювальним стресом, а також стійкою гліальною запальною відповіддю. Патологія зазвичай починається фокально і поширюється за стереотипним патерном через сполучені ланцюги, що допомагає пояснити, чому клінічні синдроми розвиваються передбачувано протягом років. Часто спостерігається перекриття: різні молекулярні патології можуть викликати схожі синдроми, один і той самий білок може спричиняти більше одного захворювання, а в літніх мозках часто виявляються змішані патології, що розмиває межі, які чітко проводить клінічна класифікація (Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006).

Clinical relevance

Розуміння нейродегенеративних захворювань як класу допомагає клініцистам і дослідникам інтерпретувати перекриваючі синдроми, поєднувати клінічну оцінку з візуалізаційними та рідинними біомаркерами, а також робити висновки щодо прогнозу. Цей огляд описує, як ця родина захворювань розуміється та вивчається; він не є основою для індивідуальної діагностики чи рішень щодо лікування.

Epidemiology

Нейродегенеративні та пов'язані з ними неврологічні розлади є одними з провідних глобальних причин інвалідності та серйозною і зростаючою причиною смерті, причому тягар значно зростає зі старінням населення. Деменції та рухові розлади домінують у цьому тягарі в абсолютних показниках, а аналізи Global Burden of Disease документують помітне збільшення випадків за останні десятиліття, спричинене переважно демографічними змінами (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019).

History

Визнання окремих нейродегенеративних захворювань розгорталося протягом понад століття, від клінікопатологічних описів дев'ятнадцятого та початку двадцятого століть до молекулярної ери. Ідентифікація білків, що агрегуються при кожному розладі, та усвідомлення того, що ці білки можуть поширюватися нервовою системою за стереотипними патернами, переформатували поле навколо спільних механізмів протеїнопатії та поширення, зберігаючи при цьому клінічні відмінності між окремими захворюваннями (Dugger & Dickson, 2017).

Debates

Чи слід класифікувати ці захворювання клінічно чи молекулярно?

Оскільки різні протеїнопатії можуть викликати перекриваючі синдроми, а один і той самий синдром може мати кілька основних патологій, існує постійна напруженість між класифікацією, заснованою на синдромах, та молекулярною класифікацією, заснованою на біомаркерах або патології.

Key figures

• Alois Alzheimer
• James Parkinson
• Heiko Braak
• Dennis Dickson
• Manuela Neumann

Seminal works

• dugger-dickson-2017
• neumann-2006
• gbd-neurology-2019

Frequently asked questions

Що пов'язує різні нейродегенеративні захворювання?

Більшість з них мають прогресуючу втрату нейронів, пов'язану з неправильним згортанням та агрегацією специфічних білків, повільний і значною мірою незворотний перебіг, а також тенденцію патології поширюватися через сполучені ділянки мозку, навіть якщо кожне захворювання вражає різні клітини та викликає різні симптоми.

Чи є деменція тим самим, що й нейродегенеративне захворювання?

Ні. Деменція — це клінічний синдром набутого когнітивного спаду, який має багато причин; нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, є поширеними причинами деменції, але деякі нейродегенеративні захворювання (наприклад, аміотрофічний бічний склероз) переважно вражають рухи, а не когнітивні функції.