Хвороба Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера — найпоширеніша нейродегенеративна причина деменції, прогресуючий розлад пам'яті та інших когнітивних доменів, зумовлений накопиченням амілоїд-бета-бляшок і нейрофібрилярних клубків тау в мозку та поступовою втратою здатності до запам'ятовування й інших розумових можливостей. Як правило, вона починається з порушення нещодавньої пам'яті й упродовж років поширюється на мову, міркування, орієнтацію та здатність до самостійного проживання.

Definition

Хвороба Альцгеймера — прогресуюче нейродегенеративне захворювання, що нейропатологічно визначається позаклітинними амілоїд-бета-бляшками та внутрішньоклітинними нейрофібрилярними клубками гіперфосфорильованого тау, що супроводжуються синаптичними і нейрональними втратами, і клінічно — амнестично-домінуючим (або, рідше, атиповим) синдромом деменції.

Scope

Ця стаття охоплює визначальну нейропатологію хвороби Альцгеймера, амілоїдну та тау-гіпотези, клінічний синдром та його типові й атипові прояви, перехід до біологічних визначень на основі біомаркерів, а також епідеміологію захворювання. Це довідковий огляд того, як розуміється та класифікується хвороба Альцгеймера, а не посібник з діагностики чи лікування конкретного пацієнта.

Core questions

• Як пов'язані між собою патологія амілоїд-бета і тау та симптоми захворювання?
• Чому патологія нерідко випереджає клінічні симптоми на багато років?
• Як слід визначати захворювання: за клінічним синдромом чи біологічно за біомаркерами?
• Чим пояснюється різноманітність клінічних проявів і темпів прогресування?

Key concepts

• Амілоїд-бета-бляшки
• Нейрофібрилярні клубки та гіперфосфорильований тау
• Класифікація за біомаркерами AT(N)
• Амнестичні та атипові (наприклад, задня коркова атрофія, логопенічний варіант) форми
• Доклінічна, продромальна (помірне когнітивне порушення) стадії та стадія деменції
• Алель ризику APOE ε4
• Змішана патологія з цереброваскулярними та іншими змінами

Key theories

Гіпотеза амілоїдного каскаду

Пропонується, що накопичення та агрегація амілоїд-бета є ранньою ініціюючою подією, що запускає подальший каскад, який включає тау-патологію, нейрозапалення, втрату синапсів і нейродегенерацію; точна причинно-наслідкова послідовність і терапевтичні наслідки залишаються предметом дискусії.

Біологічне визначення за допомогою біомаркерів

Дослідницька концептуальна схема NIA-AA пропонує визначати хворобу Альцгеймера у живих людей за біомаркерами амілоїду, тау та нейродегенерації (система AT(N)), а не лише за клінічним синдромом, розглядаючи її як біологічний континуум.

Mechanisms

Хвороба Альцгеймера передбачає агрегацію амілоїд-бета у позаклітинні бляшки та гіперфосфорильованого тау — у внутрішньоклітинні нейрофібрилярні клубки, що супроводжується синаптичною дисфункцією, нейрозапаленням і прогресуючою загибеллю нейронів, особливо в медіальній скроневій частці та асоціативних ділянках кори. Тау-патологія поширюється у стереотипному топографічному порядку, що корелює з розвитком когнітивних дефіцитів, тоді як амілоїдне навантаження накопичується раніше й більш дифузно. Гіпотеза амілоїдного каскаду розглядає амілоїд як висхідний тригер; концептуальні схеми біомаркерів формалізують відокремлені внески амілоїду, тау та нейродегенерації та визнають, що змішані патології є поширеними, особливо у літніх пацієнтів (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Хвороба Альцгеймера є провідною причиною деменції, і розуміння її амілоїдної та тау-патології лежить в основі застосування когнітивної оцінки, нейровізуалізації, а також рідинних і візуалізаційних біомаркерів для характеристики когнітивного зниження. Діагностичні концептуальні схеми розрізняють доклінічну, продромальну стадії та стадію деменції та враховують атипові клінічні форми. Ця стаття пояснює, як концептуалізується та оцінюється захворювання; вона не є підставою для індивідуальних діагностичних або терапевтичних рішень.

Epidemiology

Хвороба Альцгеймера становить більшість випадків деменції у світі, а її поширеність різко зростає з віком. Оскільки вона тісно пов'язана з віком, абсолютна кількість уражених осіб зростає в міру старіння населення, що робить її провідним і зростаючим чинником глобального тягаря неврологічних захворювань (Scheltens et al., 2021).

History

Алоїз Альцгеймер описав клініко-патологічні особливості захворювання у 1906–1907 роках у пацієнтки з прогресуючою деменцією, бляшками та клубками. Упродовж XX століття захворювання було визнано поширеною причиною деменції, а не рідкісним пресенільним станом, а ідентифікація амілоїд-бета і тау як молекулярних складових бляшок і клубків разом із гіпотезою амілоїдного каскаду переосмислили його в молекулярних термінах. Пізніше діагностичні критерії еволюціонували від суто клінічних визначень (McKhann et al., 2011) до біологічних визначень на основі біомаркерів (Jack et al., 2018).

Debates

Наскільки центральна роль амілоїду в причинності та лікуванні?

Гіпотеза амілоїдного каскаду визначала напрям значної частини досліджень і розробки терапій, проте скромні та суперечливі клінічні ефекти втручань, спрямованих на зниження рівня амілоїду, підтримують тривалу дискусію про відносну причинну роль амілоїду та тау і про оптимальні терапевтичні мішені.

Чи слід визначати хворобу Альцгеймера біологічно чи клінічно?

Визначення захворювання за біомаркерами ідентифікує його до появи симптомів і підвищує точність досліджень, але породжує питання щодо присвоєння статусу «хворого» особам із патологічними біомаркерами без когнітивних порушень або з мінімальними порушеннями — необхідності балансування між біологічною точністю і клінічним значенням.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

Чи є хвороба Альцгеймера і деменція одним і тим самим?

Ні. Деменція — це клінічний синдром набутого прогресуючого когнітивного зниження, що має багато причин; хвороба Альцгеймера — це конкретне нейродегенеративне захворювання, яке визначається амілоїдною та тау-патологією і є найпоширенішою одиничною причиною деменції, але не єдиною (судинна, лобово-скронева, хвороба дифузних тілець Леві та змішані патології також спричиняють деменцію).

Які є патогномонічні зміни в мозку при хворобі Альцгеймера?

Дві визначальні мікроскопічні ознаки — це позаклітинні амілоїд-бета-бляшки та внутрішньоклітинні нейрофібрилярні клубки з гіперфосфорильованого тау, що супроводжуються синаптичними і нейрональними втратами, найбільш вираженими в ділянках кори, пов'язаних із пам'яттю та асоціативними функціями.