Karsinogenez ve Çok Aşamalı İlerleme
Karsinogenez, normal hücrelerin genetik ve epigenetik değişikliklerin aşamalı olarak birikimi yoluyla kanser hücrelerine dönüşme sürecidir. Kanser, tek bir olaydan ziyade, genellikle yıllar içinde, ardışık değişikliklerin bir hücre popülasyonunu başlangıç (initiation), ilerletme (promotion) ve invaziv maligniteye doğru ilerleme (progression) aşamalarından geçirmesiyle gelişmektedir.
Tanım
Karsinogenez ve çok aşamalı ilerleme, normal bir hücrenin kalıtsal değişikliklerin ardışık olarak edinimi yoluyla malign hale geldiği, klonal evrimin seçici baskıları altında tanınabilir aşamalardan — başlangıç (initiation), ilerletme (promotion) ve ilerleme (progression) — geçerek ilerlediği bir süreçtir.
Kapsam
Bu madde, kanser gelişiminin çok aşamalı doğasını, klasik başlangıç-ilerletme-ilerleme (initiation-promotion-progression) dizisini, kolorektal tümör oluşumuyla örneklendirilen genetik model bakış açısını, ilerlemenin itici gücü olarak klonal evrimi ve karsinogenezin başlıca dış nedenlerini kapsamaktadır. Bu konular, hastalığın mekanizmaları olarak ele alınmakta olup, klinik tarama veya önleme rehberliği olarak değerlendirilmemektedir.
Temel sorular
- Kanser neden bir kerede değil de birden fazla aşamada gelişmektedir?
- Başlangıç (initiation), ilerletme (promotion) ve ilerleme (progression) aşamalarını birbirinden ayıran nedir?
- Klonal evrim, zaman içinde bir tümörün gelişimini nasıl şekillendirmektedir?
- Karsinogenezi başlatan ve ilerleten dış ve iç faktörler nelerdir?
Anahtar kavramlar
- Başlangıç (initiation), ilerletme (promotion) ve ilerleme (progression)
- Kimyasal, fiziksel ve biyolojik karsinojenler
- Klonal evrim ve seçilim
- Genetik ve epigenetik değişiklik
- Alan karsinogenezi (Field cancerization)
- Premalign ve öncü lezyonlar
- Onkojenik virüsler
- Kanser gelişiminin latent dönemi
Temel kuramlar
- Tümör oluşumunun çok aşamalı genetik modeli
- Kolorektal kanserden geliştirilen bu model, tümör oluşumunun belirli onkogenlerde ve tümör baskılayıcı genlerdeki değişikliklerin düzenli birikimi yoluyla ilerlediğini ve değişikliklerin toplam yükünün, katı sıralarından daha önemli olduğunu öne sürmektedir.
- Tümörlerin klonal evrimi
- Tümörlerin tek bir hücreden kaynaklandığı ve mutasyon ile doğal seçilimin ardışık döngüleri yoluyla ilerleyerek, daha agresif varyantların seçildiği genetik olarak çeşitli alt klonlar ürettiği önerisidir.
Mekanizmalar
Karsinogenez, hedef bir hücrede geri dönüşümsüz bir genetik değişiklik olan başlangıç (initiation) ile başlamakta, ardından başlatılan hücrenin proliferatif uyarılar altında klonal olarak genişlediği ilerletme (promotion) ve daha fazla değişikliğin giderek daha malign ve invaziv özellikler kazandırdığı ilerleme (progression) aşamaları gelmektedir. Kolorektal model, belirli genlerdeki değişikliklerin düzenli birikiminin normal mukozadan adenoma ve oradan da karsinoma histolojik ilerlemesine nasıl eşlik ettiğini göstermektedir. Süreç boyunca, klonal evrim, büyüme avantajına sahip alt klonları seçerek genetik heterojenite üretmektedir. Kimyasal karsinojenler, radyasyon ve onkojenik virüsler gibi dış nedenler, başlangıç ve ilerletme olaylarını sağlamakta veya hızlandırmaktadır.
Klinik önem
Çok aşamalı bakış açısı, kanserlerin neden genellikle uzun bir latent döneme sahip olduğunu, premalign lezyonların neden var olduğunu ve moleküler değişikliklerin neden belirgin hastalıktan önce gelebildiğini açıklamaktadır — bu kavramlar, patologların ve onkologların öncü lezyonları ve tümör evrimini nasıl yorumladıklarına ışık tutmaktadır. Bu madde referans ve eğitim amaçlı olup, kişiselleştirilmiş tarama, önleme veya tedavi tavsiyesi sağlamamaktadır.
Epidemiyoloji
Birçok kanser, karsinojen maruziyeti ile klinik hastalık arasında uzun bir latent dönem göstermekte olup, bu durum birden fazla değişikliğin birikmesi gerekliliği ile tutarlıdır; dünya genelindeki kanserlerin önemli bir kısmı, özellikle başlangıç veya ilerletici olarak işlev gören onkojenik virüsler gibi enfeksiyöz ajanlara atfedilmektedir.
Tarihçe
Yirminci yüzyılın ortalarındaki kimyasal karsinogenez üzerine yapılan deneysel çalışmalar, başlangıç-ilerletme-ilerleme (initiation-promotion-progression) dizisini ortaya koymuştur. Nowell'in 1976'daki klonal evrim sentezi, tümör ilerlemesini somatik doğal seçilim olarak çerçevelemiş ve 1990'daki kolorektal model, çok aşamalı tümör oluşumunun somut bir genetik açıklamasını sunmuştur. Modern dizileme teknikleri o zamandan beri bu fikirleri klonal evrimin ayrıntılı rekonstrüksiyonlarına dönüştürerek geliştirmiştir.
Tartışmalar
- İlerleme sırasında değişikliklerin birikimi ne kadar düzenlidir?
- Orijinal kolorektal model, değişikliklerin tercih edilen bir dizisini vurgulamaktaydı, ancak sonraki çalışmalar, değişikliklerin toplam birikiminin ve kesinlikle doğrusal olmayan, dallanmış klonal evrimin, sabit bir sıradan daha önemli olabileceğini belirtmektedir.
Öne çıkan isimler
- Eric Fearon
- Bert Vogelstein
- Peter Nowell
- Mel Greaves
İlgili konular
Temel eserler
- nowell-1976
- fearon-vogelstein-1990
- greaves-maley-2012
Sıkça sorulan sorular
- Kanser neden yıllar içinde gelişmektedir?
- Malignite genellikle birkaç genetik ve epigenetik değişikliğin aşamalı birikimini ve bunların sağladığı klonal genişlemeyi gerektirdiğinden, başlatıcı bir olay ile klinik olarak saptanabilir kanser arasında genellikle uzun bir latent dönem bulunmaktadır.
- Başlangıç (initiation) ve ilerletme (promotion) arasındaki fark nedir?
- Başlangıç (initiation), hedef bir hücrede geri dönüşümsüz bir genetik değişiklik iken, ilerletme (promotion) ise başlatılan hücrenin proliferatif uyarılar tarafından yönlendirilen, genellikle geri dönüşümlü olan sonraki klonal genişlemesidir.