Kanserojenez ve Neoplastik Dönüşüm
Kanserojenez, kalıtsal genetik ve epigenetik değişikliklerin birikimi yoluyla normal bir hücrenin kanser hücresine dönüştüğü çok aşamalı bir süreçtir. Neoplastik dönüşüm ise bu dönüşümü işaret eden hücresel değişiklikleri — büyüme kontrolü, sağkalım ve farklılaşmadaki — ifade etmektedir. Tek bir mutasyonun yeterli olmaması nedeniyle, kanserojenez, zamanla ardışık değişikliklerin seçildiği aşamalı bir ilerleme olarak anlaşılmaktadır.
Tanım
Kanserojenez (neoplastik dönüşüm), bir hücrenin büyümesini, sağkalımını ve farklılaşmasını düzensizleştiren, kalıtsal genetik ve epigenetik değişikliklerin çok aşamalı birikimi olup, normal bir hücreyi aşamalı olarak malign bir hücreye dönüştürmektedir.
Kapsam
Bu konu, kanserojenezin başlatma (initiation), ilerletme (promotion) ve ilerleme (progression) modelini; genetik hasara neden olan ajan ve süreç sınıflarını; aktive olmuş onkogenlerin, inaktive olmuş tümör baskılayıcı genlerin ve genom instabilitesinin rollerini; ve aşamalı tümör evrimi kavramını kapsamaktadır. Mekanistik, referans-eğitimsel bir konu olup tarama veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Temel sorular
- Kanser neden tek bir mutasyon yerine birden fazla ardışık değişiklik gerektirmektedir?
- Başlatıcı ve ilerletici olaylar, dönüşümü tetiklemede nasıl farklılık göstermektedir?
- Kanseri başlatan genetik hasarı hangi ajan sınıfları ve içsel süreçler üretmektedir?
- Onkogen aktivasyonu ve tümör baskılayıcı kaybı, dönüşüm sırasında nasıl işbirliği yapmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Başlatma (initiation), ilerletme (promotion) ve ilerleme (progression)
- Karsinojenler (kimyasal, fiziksel, biyolojik)
- Sürücü (driver) ve yolcu (passenger) mutasyonları
- Onkogen aktivasyonu
- Tümör baskılayıcı inaktivasyonu
- Genom instabilitesi
- Alan etkisi (field effect) ve prekürsör lezyonlar
Temel kuramlar
- Tümörojenezin Çok Aşamalı Genetik Modeli
- Kolorektal tümör çalışmalarına dayanarak, model, kanserin onkogenlerde ve tümör baskılayıcı genlerde mutasyonların düzenli birikimi yoluyla geliştiğini öne sürmektedir; malign davranışı, değişikliklerin katı sırasından ziyade toplam yükü belirlemektedir.
- Klonal Evrim
- Dönüşüm tek bir olay değil, bir klonun varyasyon kazandığı ve seçilime uğradığı evrimsel bir süreçtir, böylece zamanla giderek daha agresif alt popülasyonlar ortaya çıkmaktadır.
Mekanizmalar
Kanserojenez, karsinojen maruziyeti veya replikasyon hatası ve oksidatif hasar gibi endojen süreçler tarafından üretilen kalıtsal bir genetik değişiklik olan başlatma (initiation) ile başlamaktadır. İlerletme (promotion) daha sonra başlatılmış klonu sürekli proliferatif uyarılar aracılığıyla genişletmekte ve ilerleme (progression) invaziv ve metastatik kapasite kazandıran ek değişiklikler eklemektedir. Moleküler düzeyde, işlev kazanımı (gain-of-function) değişiklikleri onkogenleri aktive ederken, işlev kaybı (loss-of-function) değişiklikleri tümör baskılayıcı genleri inaktive etmektedir; DNA onarımındaki ve kromozom ayrışmasındaki kusurlar, mutasyon oranını artırarak bu süreci hızlandırmaktadır. İşbirliği yapan değişiklikler, dönüşmüş, malign durumu tanımlayan kazanılmış yetenekleri topluca kazandırmaktadır.
Klinik önem
Kanserojenezin çok aşamalı yapısı, kanser insidansının yaş ve maruziyetle neden arttığını, prekürsör lezyonların neden var olduğunu ve moleküler değişikliklerin dönüşümü neden işaretleyebildiğini açıklamaktadır. Bir referans konusu olarak, patologların displaziyi ve moleküler bulguları nasıl yorumladığına dair bilgi vermektedir; mekanizmaları tanımlamakta olup, bireysel risk danışmanlığı veya tedavi için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Kanserojenezin uzun latent süresi ve kümülatif maruziyet karakteri, birçok kanserin yaşa bağlı artışında ve belirli tümörlerin tanımlanabilir karsinojen maruziyetleriyle ilişkisinde yansımaktadır. Maruziyetteki ve kalıtsal genom-bakım kusurlarındaki varyasyon, kimin ne zaman kanser geliştireceğini şekillendirmektedir.
Tarihçe
Kanserin aşamalar halinde ortaya çıktığı fikri, başlatmayı ilerletmeden ayıran erken deneysel modellerden ortaya çıkmış ve Vogelstein ve arkadaşlarının 1988'deki kolorektal tümör gelişimi analizleriyle moleküler bir temele oturtulmuştur; bu analiz, biriken genetik değişiklik dizisini histolojik ilerlemeye eşlemiştir. Bu çalışma, Nowell'in klonal evrim kavramıyla birlikte, dönüşümün modern çok aşamalı, genetik temelli anlayışını oluşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
- Peter Nowell
- Douglas Hanahan
- Robert Weinberg
İlgili konular
Temel eserler
- vogelstein-1988
- nowell-1976
- vogelstein-2004
Sıkça sorulan sorular
- Kansere neden olmak genellikle neden birden fazla mutasyon gerektirmektedir?
- Normal hücreler, büyüme ve sağkalım üzerinde çoklu, örtüşen kontrollere sahiptir; tek bir değişiklik genellikle diğerleri tarafından tamponlanmaktadır. Kanser genellikle, büyüme-teşvik edici yolları birlikte aktive eden ve kontrolsüz proliferasyona karşı koruyucuları devre dışı bırakan işbirliği yapan değişiklikler gerektirmektedir.
- Kanserojenezde başlatıcı (initiator) ve ilerletici (promoter) arasındaki fark nedir?
- Bir başlatıcı (initiator), bir hücrede kalıtsal bir genetik değişiklik üretirken, bir ilerletici (promoter), başlangıçtaki genetik değişikliğe kendisi neden olmadan, başlatılmış klonu genişleten proliferatif bir uyarı sağlamaktadır. İlerleme (progression) daha sonra malignite kazandıran ek değişiklikler eklemektedir.