Dengeli ve Dengesiz Yeniden Düzenleme
Dengeli ve dengesiz ayrımı, yapısal bir kromozomal yeniden düzenlemenin sonuçlarını tahmin etmek için merkezi bir düzenleyici ilke olarak kabul edilmektedir. Dengeli bir yeniden düzenleme, genetik materyalin normal toplam miktarını korumakta — segmentler yalnızca yeniden organize edilmekte — buna karşılık dengesiz bir yeniden düzenleme, materyalde net bir kazanç veya kayıp içermektedir. Yapısal değişikliklerin fenotipik etkilerinin çoğu, değişen gen dozajından kaynaklandığı için, bu ayrım, bir yeniden düzenlemenin klinik olarak sessiz kalıp kalmayacağını veya bir fenotip üretip üretmeyeceğini büyük ölçüde belirlemektedir.
Tanım
Dengeli bir yeniden düzenleme, kromozomal materyali net bir kazanç veya kayıp olmaksızın yeniden düzenlemekte, böylece toplam genetik içerik korunmaktadır; dengesiz bir yeniden düzenleme ise kromozomal materyalde net bir fazlalık veya eksiklik ile sonuçlanarak gen dozajını değiştirmektedir.
Kapsam
Bu konu, bir yeniden düzenlemeyi dengeli veya dengesiz yapan faktörleri, dengeli taşıyıcıların neden genellikle etkilenmediğini, dengeli terimine ilişkin uyarıları (kriptik dengesizlik ve kırılma noktası gen bozulması) ve dengeli ebeveyn yeniden düzenlemelerinin dengesiz yavrulara nasıl yol açabileceğini açıklamaktadır. Bu ayrımı, klinik bir rehberlikten ziyade, sitogenetik ve yapısal yeniden düzenlemeler içinde kavramsal bir konu olarak ele almaktadır.
Temel sorular
- Toplam genetik materyal korunmuş mudur yoksa değişmiş midir?
- Görünüşte dengeli ise, kırılma noktaları gerçekten gen bozulmasından veya kriptik dengesizlikten arınmış mıdır?
- Dengesizlikten hangi dozaja duyarlı genler etkilenmektedir?
- Dengeli bir taşıyıcı, dengesiz bir tamamlayıcıyı nasıl aktarabilir?
Anahtar kavramlar
- Genetik materyalde net kazanç veya kayıp
- Gen dozajı
- Dengeli taşıyıcı (genellikle fenotipik olarak sessiz)
- Kırılma noktalarında kriptik dengesizlik
- Kırılma noktası gen bozulması
- Konum etkisi (position effect)
- Yavruda dengesiz ayrılma
Mekanizmalar
Bir yeniden düzenlemenin dengeli veya dengesiz olması net dozaj tarafından belirlenmektedir: dengeli inversiyonlar ve karşılıklı translokasyonlar toplam genetik içeriği koruduğundan, taşıyıcılar genellikle fenotip göstermemektedir; oysa delesyonlar, duplikasyonlar ve türev dengesiz ürünler mevcut materyal miktarını değiştirmektedir. Dozajın önemli olmasının nedeni, birçok genin kopya sayısına duyarlı olmasıdır — Davoli ve arkadaşları, kazanılan veya kaybedilen bir bölgedeki haploinsüfisyent ve triplosensitif genlerin kümülatif yükünün dengesizliğin sonuçlarını şekillendirdiğini göstermiştir. Dengeli terimi koşulludur: görünüşte dengeli bir yeniden düzenleme, kırılma noktalarında submikroskopik (kriptik) bir dengesizlik taşıyabilir, bir kırılmanın meydana geldiği bir geni bozabilir veya komşu bir gen üzerinde konum etkisi (position effect) gösterebilir. Dengeli ebeveyn yeniden düzenlemeleri, mayozda düzensiz ayrılarak dengesiz gametler ve yavrular üretebilmektedir.
Klinik önem
Dengeli ve dengesiz ayrımı, prenatal tanıda ve gelişimsel bozuklukların değerlendirilmesinde sitogenetik bulguların nasıl yorumlandığını çerçevelemekte ve dengeli yeniden düzenleme taşıyıcıları için tekrarlama riski danışmanlığının temelini oluşturmaktadır. Mikroarray, dengesizliği tanımlayan kazanç ve kayıpları tespit etmekle birlikte, bir kopya sayısı yöntemi olması nedeniyle, gerçek anlamda dengeli yeniden düzenlemeleri tek başına ortaya koymamaktadır. Bu madde, ayrımın nasıl muhakeme edildiğini açıklayan bir referans kaynağı olup, bireysel tanı veya üreme kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Birçok birey dengeli yeniden düzenlemeler taşımakta ve sağlıklı olmaktadır; bunlar genellikle yalnızca üreme öyküsü veya aile çalışmaları aracılığıyla tespit edilmektedir. Buna karşılık, dengesiz yeniden düzenlemeler, gelişimsel engellilik veya konjenital anomaliler açısından değerlendirilen bireyler arasında daha sık görülmektedir. Wapner ve arkadaşları, normal karyotipe sahip prenatal örnekler arasında, kromozomal mikroarray'in ölçülebilir bir oranda ek klinik olarak anlamlı dengesizlikler tespit ettiğini bulmuş, bu da bazı dengesizliklerin geleneksel karyotiplemeden kaçtığını göstermektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Miller ve arkadaşları (2010) konsensüs bildirisi, açıklanamayan gelişimsel engellilik veya konjenital anomaliler için kromozomal mikroarray'i dengesiz değişikliklere karşı duyarlılığı nedeniyle birinci basamak test olarak önermektedir. Wapner ve arkadaşları (2012) ise mikroarray'in görünüşte normal karyotiplere sahip prenatal örneklerde klinik olarak anlamlı dengesizlikler tespit ettiğini bildirmiş, bu da dengeli ve dengesiz ayrımının tespit yöntemleriyle nasıl örtüştüğünü pekiştirmektedir.
Tarihçe
Dengeli ve dengesiz çerçevesi, karyotiplemenin görünür materyalin korunup korunmadığını veya değişip değişmediğini gösterebildiği klasik sitogenetikten ortaya çıkmıştır. Moleküler yöntemler, bazı görünüşte dengeli yeniden düzenlemelerin kriptik dengesizlik taşıdığını veya kırılma noktalarındaki genleri bozduğunu ortaya koydukça bu çerçeve daha da geliştirilmiştir. Wapner ve arkadaşlarının prenatal karşılaştırması da dahil olmak üzere dizi tabanlı çalışmalar, mikroskobik çözünürlüğün altındaki kayıp ve kazançları tespit ederek dengesizliğin pratik anlamını keskinleştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Stephen J. Elledge
- Ronald J. Wapner
- David H. Ledbetter
İlgili konular
Temel eserler
- davoli-2013
- wapner-2012
- miller-2010
Sıkça sorulan sorular
- Dengeli bir yeniden düzenleme taşıyıcı için neden genellikle zararsızdır?
- Toplam genetik materyal korunduğu için gen dozajı genellikle değişmemektedir; bu nedenle, kırılma noktaları bir geni bozmadığı veya kriptik bir dengesizliği gizlemediği sürece, dengeli bir taşıyıcı genellikle fenotip göstermemektedir.
- Dengeli görünen bir yeniden düzenleme yine de sorunlara yol açabilir mi?
- Evet. Görünüşte dengeli bir yeniden düzenleme, kırılma noktalarında submikroskopik bir dengesizlik taşıyabilir, bir kırılmanın meydana geldiği bir geni bozabilir veya konum etkisi (position effect) aracılığıyla yakındaki bir genin düzenlenmesini değiştirebilir.