STAT Sinyalizasyonu ve Transkripsiyonu
STAT (sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü) proteinleri, sinyalleri doğrudan hücre yüzeyindeki sitokin ve büyüme faktörü reseptörlerinden çekirdeğe taşıyan latent sitoplazmik transkripsiyon faktörleridir. Reseptörle ilişkili Janus kinazlar (JAK'lar) tarafından fosforlandıktan sonra, STAT'lar dimerleşir, çekirdeğe girer ve hedef genleri aktive eder; bu da JAK-STAT yolunu hücre biyolojisindeki en doğrudan sinyalden transkripsiyona giden yollardan biri haline getirmektedir.
Tanım
STAT sinyalizasyonu, bir sitokin veya büyüme faktörü reseptörüne ligand bağlanmasının, reseptörle ilişkili JAK tirozin kinazları aktive ettiği, bu kinazların STAT proteinlerini fosforladığı bir yoldur; fosforlanmış STAT'lar dimerleşir, çekirdeğe transloke olur ve transkripsiyonu düzenlemek için spesifik DNA elementlerine bağlanır.
Kapsam
Bu madde, JAK-STAT yolunun mimarisini, STAT proteinlerinin aktivasyon döngüsünü, bağışıklık ve büyümede kontrol ettikleri gen programlarını ve sistemin nasıl düzenlendiğini ve hastalıklarda nasıl bozulduğunu kapsamaktadır. Bu, mekanistik bir referans materyalidir, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- İçsel kinaz aktivitesi olmayan reseptörler sinyali çekirdeğe nasıl iletir?
- Farklı STAT aile üyeleri arasındaki özgüllüğü ne sağlar?
- Bir yanıttan sonra STAT aktivitesi nasıl kapatılır?
- Kalıcı STAT aktivasyonu neden kanser ve inflamasyon ile ilişkilidir?
Anahtar kavramlar
- Latent sitoplazmik transkripsiyon faktörü
- Janus kinazlar (JAK'lar)
- Tirozin fosforilasyonu ve SH2-alan dimerizasyonu
- Nükleer translokasyon ve DNA bağlanması
- İnterferon ve sitokin sinyalizasyonu
- SOCS ve fosfatazlar tarafından negatif düzenleme
- Kanserlerde konstitütif STAT3 aktivasyonu
Mekanizmalar
Bir sitokin veya büyüme faktörü reseptörüne bağlanarak reseptör zincirlerini bir araya getirir ve sitoplazmik kuyruklarında bulunan JAK'ları aktive eder. JAK'lar, reseptör üzerindeki ve toplanan STAT proteinleri üzerindeki tirozin kalıntılarını fosforlar. Fosforlanmış STAT'lar, SH2 alanlarını kullanarak dimerleşir, çekirdeğe transloke olur ve hedef genlerin transkripsiyonunu yönlendirmek için diziye özgü yanıt elementlerine bağlanır (Darnell et al., 1994). Bu yol, interferonlara ve diğer birçok sitokine karşı hücresel yanıtın temelini oluşturmaktadır (Stark et al., 1998). Sinyal, fosfatazlar ve geri bildirim inhibitörleri olarak indüklenen SOCS proteinleri tarafından sonlandırılmaktadır. Reseptörle eşleşmiş kinaz aktivasyonunun aynı mantığı daha geniş büyüme faktörü sinyalizasyonunun temelini oluşturduğundan, JAK-STAT genellikle reseptör tirozin kinaz yollarıyla birlikte tartışılmaktadır (Lemmon & Schlessinger, 2010).
Klinik önem
STAT proteinlerinin, özellikle STAT3'ün anormal, kalıcı aktivasyonu birçok kanserde gözlenmekte ve inflamasyonu tümör biyolojisine bağlamaktadır (Yu et al., 2009); JAK-STAT bileşenlerindeki kalıtsal kusurlar ise immün yetmezliğe neden olmaktadır. Bu madde, söz konusu ilişkileri referans bilgisi olarak özetlemektedir; tanı veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
STAT sinyalizasyonunun anlaşılması, önemli derlemelerde sentezlenen biyokimyasal ve genetik çalışmalara dayanmaktadır; bu yol, klinik uygulama kılavuzlarının konusu olmaktan ziyade referans bilimi niteliğindedir. Atıfta bulunulan derlemeler, konsensüs mekanizmasını ve hastalık ilişkilerini özetlemektedir.
Tarihçe
JAK-STAT yolu, 1990'ların başında interferonların genleri nasıl indüklediğine dair çalışmalarla ortaya çıkarılmıştır; bu çalışmalar STAT proteinlerini doğrudan nükleer efektörler, JAK'ları ise aktive edici kinazlar olarak tanımlamıştır. Darnell, Stark, Kerr ve meslektaşları tarafından sağlamlaştırılan bu çerçeve, hızla interferonlardan geniş bir sitokin ve büyüme faktörü yelpazesine genelleştirilmiştir.
Öne çıkan isimler
- James E. Darnell
- George R. Stark
- Ian M. Kerr
- Robert D. Schreiber
İlgili konular
Temel eserler
- darnell-1994
- stark-1998
- yu-2009
Sıkça sorulan sorular
- STAT ne anlama gelmektedir?
- STAT, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü anlamına gelmektedir; bu da aynı proteinin hem reseptörden gelen sinyali ilettiğini hem de çekirdekte bir transkripsiyon faktörü olarak görev yaptığını yansıtmaktadır.
- JAK-STAT yolu, birçok ara adıma sahip yollardan nasıl farklıdır?
- Olağan dışı derecede doğrudan bir yoldur: transkripsiyon faktörünün kendisi reseptörde fosforlanır ve ardından arada uzun bir ayrı haberci kaskadı olmaksızın doğrudan çekirdeğe hareket eder.