Büyüme Faktörü Reseptörleri
Büyüme faktörü reseptörleri, epidermal büyüme faktörü, trombosit kaynaklı büyüme faktörü ve insülin benzeri büyüme faktörleri gibi salgılanan polipeptit büyüme faktörlerine bağlanan ve bu bağlanmayı hücre proliferasyonu (çoğalması), sağkalımı, farklılaşması ve göçünü kontrol eden hücre içi sinyallere dönüştüren hücre yüzeyi proteinleridir. Çoğu, içsel veya ilişkili kinaz aktivitesine sahip tek geçişli transmembran proteinleridir.
Tanım
Büyüme faktörü reseptörü, belirli bir salgılanan büyüme faktörüne bağlanan ve bu sinyali — genellikle hücre içi kinaz aktivitesi aracılığıyla — hücre büyümesi, bölünmesi, sağkalımı veya farklılaşması programlarına dönüştüren bir hücre yüzeyi reseptörüdür.
Kapsam
Bu madde, polipeptit büyüme faktörü reseptör ailelerini, onları aktive eden ligand bağlanma olayını, etkileşimde bulundukları aşağı akım yollarını (özellikle RAS-MAPK ve PI3K-AKT kaskatlarını) ve hücre yüzeyindeki bir büyüme sinyalinin proliferatif veya sağkalım yanıtına dönüşmesinin genel mantığını ele almaktadır. Büyüme faktörü reseptörlerini biyokimyasal bir konu olarak incelemekte olup klinik bir rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Başlıca polipeptit büyüme faktörlerine yanıtları hangi reseptör aileleri aracılık etmektedir?
- Ligand bağlanması, reseptörün hücre içi sinyal çıktısını nasıl aktive etmektedir?
- Hangi aşağı akım yolları, bir büyüme faktörü sinyalini proliferasyon veya sağkalıma dönüştürmektedir?
- Büyüme faktörü sinyalizasyonu normalde nasıl kısıtlanmaktadır ve kısıtlanmadığında ne olmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Ligand olarak polipeptit büyüme faktörleri
- Reseptör otofosforilasyonu
- Adaptör ve efektör toplanması
- RAS-MAPK proliferatif yolu
- PI3K-AKT sağkalım yolu
- İnsülin ve IGF reseptörleri
- Sinyal sonlandırma ve reseptör içselleşmesi
Temel kuramlar
- Ligand kaynaklı oligomerizasyon ile reseptör aktivasyonu
- Bir büyüme faktörünün bağlanması, reseptörünü yeniden düzenlemekte veya dimerize etmekte, böylece hücre içi katalitik alanları yan yana getirerek otofosforilasyon yapmalarını ve sinyal proteinlerini toplamalarını sağlamakta, böylece dışsal bir büyüme sinyalini içsel kinaz kaskatlarına bağlamaktadır.
Mekanizmalar
Salgılanan bir büyüme faktörü, reseptörünün hücre dışı bölgesine bağlanarak, reseptörün sitoplazmik kinaz aktivitesini aktive eden dimerizasyonu veya konformasyonel yeniden düzenlemeyi teşvik etmektedir. Reseptör, tirozin kalıntıları üzerinde otofosforilasyona uğramakta, bu da adaptör proteinleri (GRB2 gibi) ve SH2 ile PTB alanları içeren enzimler için bağlanma bölgeleri oluşturmaktadır. Bunlar, guanin-nükleotit değişim faktörlerini ve lipit kinazları toplayarak, proliferasyonu yönlendiren RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) kaskatını ve sağkalım ile metabolizmayı destekleyen PI3K-AKT eksenini devreye sokmaktadır. İnsülin ve IGF-1 reseptörleri, fosforile bir bağlanma proteini (IRS) rölesi kullanan, yapısal olarak disülfür bağıyla bağlı dimerlerdir. Sinyalizasyon normalde fosfatazlar, reseptör endositozu ve degradasyonu ile negatif geri besleme döngüleri tarafından kısıtlanmaktadır.
Klinik önem
Büyüme faktörü reseptörleri proliferasyon ve sağkalımı yönettiği için, aşırı ekspresyon veya mutasyon yoluyla sürekli aktivasyonları kanserlerin tekrarlayan bir özelliğidir ve çeşitli reseptör aileleri onaylanmış terapötiklerin hedefleri arasında yer almaktadır. Bu madde, temel biyolojiyi tanımlamakta olup tanı veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Tarihçe
1980'lerde epidermal büyüme faktörü reseptörünün ve ilgili proteinlerin içsel tirozin kinaz aktivitesi taşıdığının ve bazı viral onkogenlerin bu tür reseptörlerden türediğinin anlaşılması, büyüme faktörü sinyalizasyonunu kanserle ilişkilendirmiş ve alanın moleküler olarak incelenmesini teşvik etmiştir. Sonraki çalışmalar, reseptörleri RAS-MAPK ve PI3K-AKT'ye bağlayan adaptör ve kaskat mimarisini haritalamış ve insülin/IGF reseptörünün kendine özgü röle mekanizmasını detaylandırmıştır.
Öne çıkan isimler
- Axel Ullrich
- Joseph Schlessinger
- C. Ronald Kahn
- Michael Karin
İlgili konular
Temel eserler
- ullrich-1990
- lemmon-2010
- chang-2001
Sıkça sorulan sorular
- Tüm büyüme faktörü reseptörleri tirozin kinaz mıdır?
- İyi karakterize edilmiş polipeptit büyüme faktörü reseptörlerinin çoğu reseptör tirozin kinazlardır veya kinaz aktivitesiyle yakından ilişkilidir, ancak daha geniş kategori, içsel bir katalitik alan yerine ilişkili kinazlar aracılığıyla sinyal veren reseptörleri de içermektedir.
- Bir büyüme faktörü hem proliferasyon hem de sağkalım sinyallerini nasıl üretmektedir?
- Aktive olmuş bir reseptör aynı anda birden fazla efektörü toplamaktadır; RAS-MAPK kolu başlıca proliferasyonu yönlendirirken, PI3K-AKT kolu sağkalım ve metabolizmayı desteklemektedir, bu nedenle tek bir bağlanma olayı, paralel olarak çeşitli çıktıları devreye sokabilmektedir.