Dönüştürücü Büyüme Faktörü Beta Sinyalizasyonu
Dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF-beta) yolu, SMAD proteinleri aracılığıyla hücre dışı bir ligandı nükleer transkripsiyonel yanıta dönüştürmektedir. Ligand bağlanması, reseptör tarafından düzenlenen SMAD'ları fosforile eden bir çift reseptör serin/treonin kinazını aktive etmektedir; bunlar ortak bir SMAD ile ortaklık kurarak çekirdeğe girmekte ve büyüme durması, farklılaşma ve hücre dışı matris üretimini kontrol eden genleri düzenlemektedir.
Tanım
TGF-beta sinyalizasyonu, TGF-beta ailesi ligandlarının tip II ve tip I reseptör serin/treonin kinazlarını bir araya getirdiği bir yoldur; aktive edilmiş tip I reseptör, reseptör tarafından düzenlenen SMAD'ları fosforile etmekte, bunlar ortak aracı SMAD4 ile kompleks oluşturmakta, çekirdeğe transloke olmakta ve diğer faktörlerle işbirliği içinde hedef genlerin transkripsiyonunu düzenlemektedir.
Kapsam
Bu madde, TGF-beta ligand-reseptör modülünü, SMAD aktivasyon ve nükleer taşıma döngüsünü, yolun kontrol ettiği bağlama bağlı gen programlarını ve hastalıktaki ikili rollerini kapsamaktadır. Bu, mekanizma üzerine bir referans materyal olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Bir serin/treonin-kinaz reseptörü, bir sinyali çekirdeğe nasıl iletmektedir?
- SMAD proteinlerinin sinyali taşımadaki rolü nedir?
- Aynı yol, farklı bağlamlarda neden zıt sonuçlar üretmektedir?
- TGF-beta neden hem bir tümör baskılayıcı hem de bir tümör destekleyici olarak hareket edebilmektedir?
Anahtar kavramlar
- TGF-beta süperailesi ligandları
- Tip I ve tip II reseptör serin/treonin kinazları
- Reseptör tarafından düzenlenen SMAD'lar (R-SMAD'lar)
- Ortak aracı SMAD4
- SMAD nükleer translokasyonu ve kofaktörleri
- Bağlama bağlı transkripsiyonel çıktı
- Büyüme inhibisyonu ve hücre dışı matris düzenlemesi
Mekanizmalar
Bir TGF-beta ligandı, tip II ve tip I reseptör serin/treonin kinazlarını bir araya getirmektedir; yapısal olarak aktif olan tip II reseptör, tip I reseptörü fosforile ederek aktive etmekte, bu da sırasıyla reseptör tarafından düzenlenen SMAD'ları fosforile etmektedir. Bu R-SMAD'lar, ortak aracı SMAD4 ile ilişkilendirilmekte, çekirdekte birikmekte ve diğer transkripsiyon faktörleri ve kofaktörlerle birlikte DNA'ya bağlanarak hedef genleri düzenlemektedir (Shi & Massague, 2003). Gerçek gen programı, belirli bir hücrede bulunan ortak faktörler ve kromatin durumu tarafından şekillendirilen, bağlama oldukça bağımlı bir yapıya sahiptir; bu nedenle TGF-beta bir ortamda büyüme durmasına neden olurken, başka bir ortamda çok farklı yanıtlar üretebilmektedir (Massague, 2012). Yol, negatif geri bildirim sağlayan engelleyici SMAD'lar da dahil olmak üzere çoklu seviyelerde düzenlenmektedir.
Klinik önem
TGF-beta sinyalizasyonu, kanserde iyi tanımlanmış ikili bir role sahiptir; erken tümör büyümesini kısıtlarken, daha sonra invazyonu ve immün kaçışı teşvik edebilmektedir ve doku fibrozisinin önemli bir itici gücüdür (Massague, 2012). Bu madde, söz konusu ilişkileri referans arka plan olarak sunmakta olup, tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu yol, başlıca derlemelerde sentezlenen biyokimyasal, yapısal ve genetik çalışmalarla ortaya konmuştur ve klinik kılavuzların konusu olmaktan ziyade referans bilim niteliğindedir. Alıntılanan derlemeler, mutabık kalınan mekanizmayı ve hastalık bağlantılarını temsil etmektedir.
Tarihçe
TGF-beta, kültürdeki belirli hücreleri dönüştürebilen bir faktör olarak erken tanımlanması nedeniyle adlandırılmıştır, ancak reseptörlerinin daha sonra sinyal reseptörleri için alışılmadık bir sınıf olan serin/treonin kinazları olduğu bulunmuştur. 1990'larda SMAD proteinlerinin keşfi, reseptörlerin çekirdeğe nasıl bağlandığını ortaya koymuş ve günümüzde kullanılan reseptörden-SMAD'a-transkripsiyona çerçevesini oluşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Joan Massague
- Yigong Shi
- Rik Derynck
İlgili konular
Temel eserler
- shi-2003
- massague-2012
Sıkça sorulan sorular
- SMAD proteinleri nelerdir?
- SMAD'lar, TGF-beta yolunun hücre içi habercileridir: reseptör tarafından düzenlenen SMAD'lar, aktive edilmiş reseptörde fosforile edilmekte, ardından SMAD4 ile ortaklık kurarak transkripsiyonu düzenlemek üzere çekirdeğe hareket etmektedir.
- TGF-beta neden kanserde zıt etkilere sahip olarak tanımlanmaktadır?
- Çıktısı hücresel bağlama bağlıdır; erken evrelerde hücre büyümesini kısıtlama eğilimindeyken, ileri evre tümörlerde invazyonu ve immün kaçışı teşvik edebilmektedir, bu nedenle aynı sinyal zıt sonuçlar doğurmaktadır.