NF-kappaB Sinyal Yolu
NF-kappaB, inflamatuar, immün ve stres yanıtlarının merkezinde yer alan bir transkripsiyon faktörleri ailesidir. Dinlenim halindeki hücrelerde, inhibitör (IkappaB) proteinleri tarafından sitoplazmada inaktif halde tutulmaktadır; IkappaB yıkımını tetikleyen sinyaller, NF-kappaB'yi serbest bırakarak çekirdeğe girmesini ve inflamasyon, hücre sağkalımı ve immün savunma ile ilgili genleri aktive etmesini sağlamaktadır.
Tanım
NF-kappaB sinyalizasyonu, bir uyaranın IkappaB kinaz kompleksini aktive ettiği, bunun da IkappaB inhibitörlerinin fosforilasyonuna ve proteazomal yıkımına yol açtığı bir sinyal yoludur; serbest kalan NF-kappaB dimerleri çekirdeğe transloke olmakta ve inflamatuar ve sağkalım genlerinin transkripsiyonunu düzenlemek üzere kappaB DNA elementlerine bağlanmaktadır.
Kapsam
Bu madde, kanonik ve kanonik olmayan NF-kappaB aktivasyon yollarını, bunları kontrol eden inhibitör-yıkım mekanizmasını, indükledikleri gen programlarını ve sinyal yolunun kronik inflamasyon ile kanser arasındaki bağlantılarını kapsamaktadır. Bu, mekanizma üzerine bir referans materyalidir, klinik tavsiye niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- NF-kappaB, bir sinyal gelene kadar nasıl inaktif tutulmaktadır?
- Kanonik aktivasyon yolunu kanonik olmayandan ayıran nedir?
- Tek bir sinyal yolu, çeşitli, uyarana özgü gen programlarını nasıl üretmektedir?
- Kronik NF-kappaB aktivasyonu, inflamasyonu kanserle neden ilişkilendirmektedir?
Anahtar kavramlar
- İnhibitör (IkappaB) sekestrasyonu
- IkappaB kinaz (IKK) kompleksi
- Düzenlenmiş proteazomal yıkım
- Kanonik ve kanonik olmayan yollar
- kappaB yanıt elementleri
- İnflamatuar ve pro-sağkalım gen indüksiyonu
- IkappaBalpha yeniden sentezi yoluyla negatif geri bildirim
Mekanizmalar
Uyarılmamış hücrelerde, NF-kappaB dimerleri, nükleer lokalizasyon sinyallerini maskeleyen IkappaB proteinleri tarafından bağlanmaktadır. İnflamatuar sitokinler ve mikrobiyal ürünler dahil olmak üzere geniş bir uyaran yelpazesi, IkappaB'yi fosforile eden ve ubikitinasyon ile proteazomal yıkım için işaretleyen IkappaB kinaz (IKK) kompleksini aktive etmektedir. Serbest kalan NF-kappaB daha sonra çekirdeğe hareket etmekte ve hedef genleri indüklemek üzere kappaB elementlerine bağlanmaktadır (Hayden & Ghosh, 2008). Kanonik bir yol, IKK-beta'ya ve hızlı IkappaB yıkımına bağlıyken, kanonik olmayan bir yol, farklı dimerleri serbest bırakmak için bir öncü proteini işlemektedir (Oeckinghaus & Ghosh, 2009). Yanıt, kısmen NF-kappaB'nin kendi inhibitörünün yeniden sentezini indüklemesi nedeniyle kendini sınırlayıcı niteliktedir.
Klinik önem
NF-kappaB, inflamatuar ve anti-apoptotik genlerin ekspresyonunu yönlendirdiğinden, sürekli aktivitesi, kronik inflamasyonda ve inflamasyon ile tümör gelişimi arasındaki bağlantıda rol oynamaktadır (Coussens & Werb, 2002). Bu madde, bu ilişkileri arka plan bilgisi olarak sunmakta olup, tanı veya tedaviye yönelik bir rehber niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu sinyal yolu, yetkili derlemelerde özetlenen kapsamlı biyokimyasal, genetik ve yapısal çalışmalarla tanımlanmaktadır; klinik kılavuzların konusu olmaktan ziyade, referans bilimi niteliğindedir. Atıf yapılan derlemeler, mekanizması ve hastalık bağlantıları hakkındaki genel kabul görmüş görüşü temsil etmektedir.
Tarihçe
NF-kappaB, ilk olarak 1980'lerin ortalarında B hücrelerinde immünoglobulin kappa hafif zincir güçlendiricisine bağlanan bir nükleer faktör olarak tanımlanmış, daha sonra birçok hücre tipinde bulunan indüklenebilir bir düzenleyici olarak tanınmıştır. Sonraki çalışmalar, IkappaB inhibitörlerini ve IKK kompleksini tanımlayarak, günümüzde sinyal yolunun anlaşılmasını sağlayan inhibitör-yıkım paradigmasını oluşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- David Baltimore
- Sankar Ghosh
- Matthew S. Hayden
- Lisa M. Coussens
İlgili konular
Temel eserler
- hayden-2008
- oeckinghaus-2009
Sıkça sorulan sorular
- NF-kappaB, bir sinyalden sonra neden bu kadar hızlı aktive olmaktadır?
- Yeni sentezlenmesine gerek yoktur; sitoplazmada bir inhibitör tarafından tutulmuş halde zaten bulunmaktadır, bu nedenle inhibitörün yıkımı, önceden var olan NF-kappaB'yi dakikalar içinde etki etmek üzere serbest bırakmaktadır.
- NF-kappaB ne tür genleri aktive etmektedir?
- Başlıca inflamasyon, immün savunma ve hücre sağkalımı ile ilgili genleri aktive etmektedir; bu nedenle konak savunmasında ve kronik olarak aktif olduğunda inflamatuar hastalıklarda merkezi bir rol oynamaktadır.