Gen Regülasyonu ve Transkripsiyon Faktörü Aktivasyonu
Birçok sinyal iletim yolu, hangi genlerin transkribe edildiğini değiştirdikleri çekirdekte birleşmektedir. Bu alan, hücre kaderini, büyümesini, bağışıklığını ve farklılaşmasını şekillendiren, DNA'ya bağlanan ve gen ekspresyonunu yeniden programlayan transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna, modifikasyonuna veya salınımına dönüştürülen başlıca sinyal yollarını kapsamaktadır.
Tanım
Sinyal iletimi yoluyla gen regülasyonu, bir hücre dışı veya hücre içi sinyalin transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini, lokalizasyonunu veya bolluğunu değiştirerek belirli hedef genlerin transkripsiyon hızını değiştirdiği mekanizmalar bütünüdür.
Kapsam
Bu alan, sinyal ile düzenlenen transkripsiyonu, JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt/beta-katenin, Notch ve TGF-beta/SMAD gibi çeşitli kanonik yolları kapsayan metodolojik ve kavramsal bir tema olarak ele almaktadır. Her birini, bir zar veya sitoplazmik algılama olayından nükleer transkripsiyonel bir çıktıya giden bir yol olarak çerçevelemekte ve mekanistik detaylar için ilgili konu başlıklarına işaret etmektedir. Klinik veya terapötik talimatlar içermemektedir.
Alt konular
Temel sorular
- Hücre yüzeyindeki bir sinyal, bir transkripsiyon faktörüne nasıl ulaşır ve onu nasıl modifiye eder?
- Latent bir transkripsiyon faktörünün inaktif tutulup tutulmayacağını veya çekirdeğe salınıp salınmayacağını ne kontrol eder?
- Farklı yollar, gene özgü, bağlama bağlı transkripsiyonel çıktıları nasıl elde eder?
- Bir transkripsiyonel yanıtın süresi ve büyüklüğü nasıl belirlenir ve sonlandırılır?
Anahtar kavramlar
- Latent sitoplazmik transkripsiyon faktörleri
- Sinyal kaynaklı nükleer translokasyon
- İnhibitör sekestrasyonu ve düzenlenmiş proteoliz
- DNA bağlayıcı yanıt elemanları
- Koaktivatörler ve korepresörler
- Yol çapraz konuşması (crosstalk) ve sinyal entegrasyonu
- Bağlama bağlı hedef gen seçimi
Mekanizmalar
Sinyal ile düzenlenen transkripsiyon, az sayıda tekrarlayan strateji kullanmaktadır. JAK-STAT yolunda, reseptörle ilişkili kinazlar, dimerleşen ve çekirdeğe giren latent STAT proteinlerini fosforile etmektedir (Darnell ve diğerleri, 1994). NF-kappaB sinyalizasyonunda, bir inhibitör (IkappaB) degrade edilerek faktörün transloke olması ve DNA'ya bağlanması sağlanmaktadır (Hayden & Ghosh, 2008). Wnt sinyalizasyonu, beta-katenini stabilize ederek etki etmektedir; bu da daha sonra TCF/LEF DNA bağlayıcı proteinlerle ortaklık kurmaktadır (Clevers & Nusse, 2012). Notch, çekirdekte etki eden bir hücre içi alanı serbest bırakmak için düzenlenmiş proteoliz kullanmakta ve TGF-beta, çekirdeğe taşınan SMAD proteinlerinin reseptör aracılı fosforilasyonunu sağlamaktadır (Massague, 2012). Bu sistemler genelinde, reseptör tirozin kinazlar ve diğer reseptörler, hücre dışı ortamı bu nükleer olaylara bağlayan yukarı akış algılama adımını sağlamaktadır (Lemmon & Schlessinger, 2010).
Klinik önem
Bu yolların düzensizliği, kanser, inflamatuar hastalıklar ve gelişimsel bozukluklarda tekrarlayan bir tema olup, bu nedenle moleküler tıpta merkezi referans bilgisi niteliğindedir. Bu girdi, sinyallerin gen ekspresyonunu kontrol ettiği mekanizmaları tanımlamaktadır; eğitimsel bir arka plan olup, herhangi bir bireyin tanısı veya tedavisi için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Burada özetlenen yollar, onlarca yıllık moleküler ve genetik deneylerle ortaya konulmuş olup, klinik kılavuzlardan ziyade başlıca derleme sentezlerinde açıklanmaktadır. Konu başlıkları, her bir yol için çığır açan birincil ve derleme literatürünü atıfta bulunmaktadır.
Tarihçe
Sinyallerin transkripsiyonu yeniden programladığı fikri, yirminci yüzyılın sonlarında, JAK-STAT ve NF-kappaB sistemlerinin biyokimyasal olarak ayrıştırılması ve gelişimsel yollar olan Wnt, Notch ve TGF-beta'nın tanımlanmış nükleer efektörlere bağlanmasıyla hızla olgunlaşmıştır. Bu keşifler, immünoloji, gelişim biyolojisi ve kanser biyolojisinden elde edilen gözlemleri ortak bir sinyalden transkripsiyona çerçevesi altında birleştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- James E. Darnell
- George R. Stark
- Sankar Ghosh
- Hans Clevers
- Joan Massague
İlgili konular
Temel eserler
- darnell-1994
- hayden-2008
- clevers-2012
- massague-2012
Sıkça sorulan sorular
- Bir sinyalin bir transkripsiyon faktörünü aktive etmesi ne anlama gelmektedir?
- Bu, bir sinyal olayının transkripsiyon faktörünü değiştirerek DNA'ya bağlanabilmesini ve hedef genleri açıp kapatabilmesini sağladığı anlamına gelmektedir; bu genellikle onu fosforile ederek, çekirdeğe taşıyarak, bir inhibitörden serbest bırakarak veya stabilize ederek gerçekleşmektedir.
- Neden burada birkaç farklı yol bir araya getirilmiştir?
- JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt, Notch ve TGF-beta mekanistik olarak farklılık gösterse de, bir sinyali gen transkripsiyonunda belirli bir değişikliğe dönüştürme gibi aynı nihai amacı paylaşmaktadırlar, bu nedenle sinyal ile düzenlenen gen ekspresyonuna giden yollar olarak birlikte düzenlenmişlerdir.