Küçük Moleküllü İlaçlar
Küçük moleküllü ilaçlar, düşük molekül ağırlıklı kimyasal bileşiklerdir — tarihsel olarak baskın ilaç sınıfını oluşturmaktadırlar — genellikle kimyasal sentez yoluyla üretilmekte olup, hücre zarlarını geçebilecek ve hücre içi hedeflere ulaşabilecek kadar küçüktürler. Mütevazı boyutları, sıklıkla oral yolla alınabilirlikleri ve iyi tanımlanmış yapıları, onları büyük biyofarmasötik proteinlerden ayırmaktadır; ampirik kılavuzlar bütünü ise bu tür molekülleri ilaç olarak uygun kılan yapısal özellikleri tanımlamaktadır.
Tanım
Küçük moleküllü bir ilaç, düşük molekül ağırlıklı (geleneksel olarak yaklaşık 900 daltonun oldukça altında) tanımlanmış kimyasal yapıya sahip, tipik olarak kimyasal sentez yoluyla hazırlanan ve sıklıkla oral yolla uygulanabilen, hem hücre içi hem de hücre dışı hedefler üzerinde etki gösterebilen bir terapötik ajandır.
Kapsam
Bu konu, küçük moleküllü bir ilacı neyin tanımladığını, oral ilaç benzerliği ile ilişkili yapısal ve fizyokimyasal özellikleri ve tıbbi kimyagerlerin bu moleküller hakkında akıl yürütmek için kullandıkları beş kuralı, moleküler karmaşıklık ve biyoeşdeğerlik (bioisosterism) gibi tasarım kavramlarını kapsamaktadır. Küçük molekülleri kimyasal ilaç sınıflandırması içinde yapısal bir sınıf olarak ele almakta olup, herhangi belirli bir ajanın reçetelenmesi veya kullanılması hakkında rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Küçük moleküllü ilaçları hangi moleküler ve fizyokimyasal özellikler karakterize etmektedir?
- Çoğu küçük molekül oral yolla biyoyararlanımı varken, büyük biyolojik ilaçlar neden değildir?
- İlaç benzeri kimyasal alanı hangi ampirik kurallar tanımlamaktadır?
- Kimyagerler, küçük bir molekülün özelliklerini iyileştirmek için yapısını nasıl değiştirmektedirler?
Anahtar kavramlar
- Düşük molekül ağırlığı ve tanımlanmış yapı
- Oral biyoyararlanım
- Beş kuralı
- Lipofilisite (logP)
- Hidrojen bağı vericileri ve alıcıları
- Moleküler karmaşıklık ve doygunluk (Fsp3)
- Biyoeşdeğerlik (Bioisosterism)
- Yeni kimyasal varlık
Mekanizmalar
Küçük moleküllü ilaçlar, boyutları ve fizyokimyasal dengeleri sayesinde emilebilmekte, bir hedefe dağılabilmekte ve uygun afinite ile bağlanabilmekte oldukları için etkilerini göstermektedirler. Lipinski'nin beş kuralı, oral yolla biyoyararlanımı olan bileşiklerin sınırlı molekül ağırlığına, lipofilisiteye ve hidrojen bağı vericileri ile alıcılarının sayısına sahip olma eğiliminde olduğu ampirik gözlemini yansıtmaktadır. Bu genel özelliklerin ötesinde, bir molekülün üç boyutlu karakteri önem taşımaktadır: Lovering ve arkadaşları, artan doygunluk ve stereokimyasal karmaşıklığın gelişim sürecindeki ilerleme ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Kimyagerler, molekülün aktif şeklini korurken, potens, seçicilik, çözünürlük veya metabolik stabiliteyi iyileştirmek amacıyla fonksiyonel grupları biyoeşdeğerler — benzer fizyokimyasal veya sterik karaktere sahip sübstitüentler — ile değiştirerek özellikleri ayarlamaktadırlar.
Klinik önem
Yerleşik ilaçların çoğu küçük moleküllerdir ve yapısal sınıfları, oral dozlama ve hücre içinde etki etme yeteneği gibi yaygın özellikleri açıklamaktadır. Bir molekülü ilaç benzeri kılan özelliklerin anlaşılması, tıbbi kimya ve farmakokinetik literatürün eleştirel okunmasını desteklemektedir. Bu madde, kimyasal bir sınıf hakkında tanımlayıcı bir arka plan bilgisi olup, herhangi bir ilacın seçilmesi, dozlanması veya uygulanması için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Küçük moleküllü ilaç alanının karakterizasyonu, pazarlanan ve geliştirme aşamasındaki bileşiklerin yaygın olarak atıf yapılan analizlerine, özellikle Lipinski'nin beş kuralı çalışmasına ve moleküler karmaşıklık ile biyoeşdeğerlik (bioisosterism) üzerine yapılan sonraki çalışmalara dayanmaktadır. Bunlar, resmi düzenleyici gerekliliklerden ziyade, gözlemlenen veri kümelerinden türetilmiş sezgisel kurallardır.
Tarihçe
Küçük moleküller, on dokuzuncu yüzyılda saf bileşiklerin izolasyonu ve sentezinden bu yana farmakolojinin omurgasını oluşturmaktadır. Yirminci yüzyıl boyunca sentetik organik ve tıbbi kimyanın olgunlaşması, sistematik yapı-aktivite akıl yürütmesini ortaya çıkarmış ve beş kuralının 1997/2001'deki formülasyonu, alana oral ilaç benzeri alanı tanımlayan kompakt, veriye dayalı bir açıklama sunarak küçük moleküllerin nasıl tasarlandığını ve önceliklendirildiğini şekillendirmeye devam etmektedir.
Tartışmalar
- Beş kuralının sınırları ne kadar katı uygulanmalıdır?
- Beş kuralı, tipik oral ilaç benzeri alanı tanımlamaktadır, ancak doğal ürünlerden türetilen ve 'beş kuralının ötesindeki' moleküller de dahil olmak üzere birçok başarılı ajan sınırlarının dışında kalmaktadır; bu nedenle bu kılavuz, katı bir sınır olmaktan ziyade sezgisel bir kural olarak tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Christopher Lipinski
- Frank Lovering
- Nicholas Meanwell
İlgili konular
Temel eserler
- lipinski-2001
- lovering-2009
- meanwell-2011
Sıkça sorulan sorular
- Küçük moleküllü bir ilaç ne olarak kabul edilmektedir?
- Küçük moleküllü bir ilaç, tanımlanmış kimyasal yapıya sahip, düşük molekül ağırlıklı bir bileşiktir; genellikle sentez yoluyla üretilmekte olup, oral yolla emilebilecek ve hücre içindeki hedeflere ulaşabilecek kadar küçüktür, bu yönüyle büyük protein biyolojik ilaçlardan ayrılmaktadır.
- Lipinski'nin beş kuralı nedir?
- Bu, oral yolla biyoyararlanımı olan küçük moleküllü ilaçların tipik kimyasal alanını tanımlayan, molekül ağırlığı, lipofilisite ve hidrojen bağı vericileri ile alıcıları üzerindeki ampirik bir özellik sınırları kümesidir; katı bir kural değil, sezgisel bir yaklaşımdır.