Seks Steroidlerinin Etki Mekanizması
Seks steroidleri — androjenler, östrojenler ve progestinler — başlıca nükleer reseptör süperailesine ait hücre içi reseptörlere bağlanarak etki göstermektedir. Hormona bağlı reseptör, hedef gen ekspresyonunu düzenlemek üzere spesifik DNA yanıt elementlerine bağlanarak ligandla aktive olan bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görmektedir; bu genomik mekanizma, seks steroidlerinin daha hızlı genomik olmayan etkilerinin yanı sıra yavaş ve kalıcı etkilerini de açıklamaktadır.
Tanım
Seks steroidlerinin etki mekanizması, androjenlerin, östrojenlerin ve progestinlerin başlıca nükleer süperaile reseptörlerine bağlanarak etki gösterme biçimidir; bu reseptörler, gen ekspresyonunu düzenleyen ligandla aktive olan transkripsiyon faktörleri olarak işlev görmekte ve hızlı genomik olmayan sinyalleşme ile desteklenmektedir.
Kapsam
Konu, nükleer reseptör süperailesini ve modüler yapısını, DNA yanıt elementleri ve koregülatörler aracılığıyla steroid etki mekanizmasını, östrojen ve androjen için reseptöre özgü sinyalleşmeyi ve hızlı genomik olmayan etkilerin varlığını kapsamaktadır. Bu, bir fizyoloji referans konusudur ve klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Steroid hormonları hedef hücrelerde gen ekspresyonunu nasıl değiştirmektedir?
- Nükleer steroid reseptörlerinin modüler yapısı nedir?
- Yanıt elementleri ve koregülatörler transkripsiyonel yanıtı nasıl belirlemektedir?
- Genomik olmayan etkiler, klasik genomik yoldan nasıl farklılık göstermektedir?
Anahtar kavramlar
- Nükleer reseptör süperailesi
- Ligand bağlama ve DNA bağlama alanları
- Hormon yanıt elementleri
- Koaktivatörler ve korepresörler
- Östrojen reseptörleri (ERalpha ve ERbeta)
- Androjen reseptörü
- Genomik ve genomik olmayan etki
Temel kuramlar
- Nükleer reseptör süperailesi
- Steroid reseptörleri, modüler bir alan yapısına (ligand bağlama ve DNA bağlama alanları) sahip, ligandla aktive olan transkripsiyon faktörlerinin korunmuş bir süperailesinin üyeleridir, böylece çeşitli steroidler genleri ortak bir moleküler mantık aracılığıyla düzenlemektedir.
- Steroid reseptörleri tarafından genomik gen regülasyonu
- Hormona bağlı reseptörler, hedef genlerdeki spesifik hormon yanıt elementlerine bağlanmakta ve transkripsiyonu aktive etmek veya baskılamak için koregülatörleri toplamaktadır; bu, seks steroidlerinin kalıcı etkilerinin altında yatan klasik genomik mekanizmadır.
Mekanizmalar
Lipofilik seks steroidleri plazma zarını geçerek steroid/tiroid nükleer reseptör süperailesine ait hücre içi reseptörlere bağlanmaktadır; bu reseptörler, merkezi bir DNA bağlama alanı ve C-terminal ligand bağlama alanı içeren modüler bir mimariyi paylaşmaktadır (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Ligand bağlanması reseptörü aktive etmekte, bu da hedef genlerin düzenleyici bölgelerindeki spesifik hormon yanıt elementlerine bağlanmakta ve transkripsiyonu artırmak veya baskılamak için koaktivatör veya korepresör komplekslerini toplamaktadır (Beato, 1989). Östrojen, farklı doku dağılımlarına ve hedef genlere sahip iki reseptör alt tipi olan ERalpha ve ERbeta aracılığıyla etki göstermektedir (Nilsson et al., 2001); androjenler ise, mutasyonları reseptörün merkezi rolünü gösteren bir androjen duyarsızlığı fenotipleri spektrumu üreten androjen reseptörü aracılığıyla etki etmektedir (Quigley et al., 1995). Bu genomik yolun yanı sıra, seks steroidleri yeni gen transkripsiyonu gerektirmeyen hızlı genomik olmayan sinyalleşmeyi tetiklemektedir.
Klinik önem
Seks steroidlerinin moleküler düzeyde nasıl etki ettiğini bilmek, hedef doku yanıtlarını ve androjen duyarsızlığı gibi reseptör kusurlarının sonuçlarını anlamak için fizyolojik bir temel sağlamaktadır. Bu madde, mekanizma üzerine eğitici bir referanstır; reçete niteliğinde değildir ve tanı veya tedavi için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
1980'lerde steroid reseptörlerinin klonlanması, bunların ortak modüler bir tasarıma (Evans, 1988) sahip, ligandla aktive olan transkripsiyon faktörlerinin geniş bir süperailesine ait olduğunu ortaya koymuştur ve hormon yanıt elementleri aracılığıyla transkripsiyonel regülasyonun genomik mekanizması kısa süre sonra açıklanmıştır (Beato, 1989). Süperailenin ikinci on yılını işaret eden bir derleme, alanı pekiştirmiştir (Mangelsdorf et al., 1995) ve ikinci bir östrojen reseptörünün keşfi, östrojen etkisine dair anlayışı geliştirmiştir (Nilsson et al., 2001).
Tartışmalar
- Genomik olmayan etkiler, genomik etkilere göre ne kadar önemlidir?
- Hızlı, membran kaynaklı genomik olmayan steroid sinyalleşmesinin klasik genomik yola kıyasla fizyolojik ağırlığı ve buna aracılık eden reseptörlerin kimliği, devam eden araştırma alanları olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Ronald Evans
- Miguel Beato
- Jan-Ake Gustafsson
- David Mangelsdorf
İlgili konular
Temel eserler
- evans-1988
- beato-1989
- mangelsdorf-1995
Sıkça sorulan sorular
- Seks steroidleri hücre davranışını nasıl değiştirmektedir?
- Hücre içi nükleer süperaile reseptörlerine bağlanmaktadırlar; bu reseptörler, ligandla aktive olan transkripsiyon faktörleri olarak işlev görmekte, DNA yanıt elementlerine bağlanmakta ve hedef genleri açıp kapatmak için koregülatörleri toplamaktadır, bu da hücrenin protein çıktısını değiştirmektedir.
- Seks steroidleri sadece gen ekspresyonunu değiştirerek mi etki etmektedir?
- Klasik yol genomik transkripsiyonel regülasyondur, ancak seks steroidleri aynı zamanda yeni gen transkripsiyonuna bağlı olamayacak kadar hızlı meydana gelen hızlı genomik olmayan etkiler de üretmektedir.