Cinsiyet Steroidlerinin Etki Mekanizması ve Nükleer Reseptörler
Cinsiyet steroidleri — androjenler, östrojenler ve progestojenler — esas olarak hedef hücrelere girerek ve hücre içi nükleer reseptörlere bağlanarak etki eden lipit çözünür hormonlardır. Hormon-reseptör kompleksi gen transkripsiyonunu düzenlemekte, böylece dolaşımdaki bir steroid, bir hücrenin ifade ettiği genlerde dokuya özgü değişikliklere dönüşmektedir.
Tanım
Cinsiyet steroidlerinin etki mekanizması, gonadal steroid hormonlarının, büyük ölçüde nükleer hormon reseptörlerine bağlanarak, hedef hücrelerde gen transkripsiyonunu düzenlemesi ve dokulara özgü fizyolojik etkiler üretmesi sürecidir.
Kapsam
Bu konu, gonadal steroid hormonlarının etkilerini nasıl gösterdiğini: nükleer steroid reseptörleri ailesini, transkripsiyonel regülasyonun klasik genomik mekanizmasını, birden fazla östrojen reseptörünün varlığını ve dokuya seçici reseptör modülasyonu kavramını kapsamaktadır. Bu, moleküler fizyolojinin bir referans açıklaması olup, klinik bir rehberlik değildir.
Anahtar kavramlar
- Nükleer hormon reseptör süper ailesi
- Ligand ile aktive olan transkripsiyon faktörleri
- DNA'daki hormon-yanıt elementleri
- Koaktivatörler ve korepresörler
- Östrojen reseptörleri alfa ve beta
- Androjen ve progesteron reseptörleri
- Dokuya seçici reseptör modülasyonu (SERM'ler)
Temel kuramlar
- Steroid etkisinin genomik (nükleer reseptör) modeli
- Steroid hormonları, ligand ile aktive olan transkripsiyon faktörleri olarak işlev gören hücre içi nükleer reseptörlere bağlanmakta, DNA'daki hormon-yanıt elementlerine tutunmakta ve hedef genleri açıp kapatmak için koregülatörleri toplamaktadır.
Mekanizmalar
Lipofilik olmaları nedeniyle, cinsiyet steroidleri hücre zarını geçerek nükleer hormon reseptör süper ailesinin reseptörlerine bağlanmaktadır. Beato ve arkadaşları tarafından incelendiği üzere, aktive olan reseptör bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görmektedir: DNA'daki spesifik hormon-yanıt elementlerine bağlanmakta ve hedef genlerin transkripsiyonunu artıran veya azaltan koaktivatör veya korepresör proteinleri toplamaktadır. Östrojen sinyalizasyonu tek bir reseptörden daha karmaşıktır, çünkü Kuiper ve arkadaşları, uzun süredir bilinen ER-alfa'nın yanı sıra ikinci bir östrojen reseptörünü (ER-beta) klonlamışlardır ve östrojen etkisine ilişkin sonraki derlemelerde sentezlendiği gibi, bu iki reseptör doku dağılımı ve etkileri açısından farklılık göstermektedir. Reseptör alt tipleri ve koregülatörlerin dokuya bağlı dengesi, seçici östrojen reseptör modülatörlerinin bazı dokularda agonist, diğerlerinde ise antagonist olarak nasıl etki edebildiğini açıklamaktadır. Bazı hızlı steroid etkileri, genomik yolu tamamlayan membrana bağlı sinyalizasyonu içermektedir.
Klinik önem
Nükleer reseptör mekanizması, tek bir dolaşımdaki cinsiyet steroidinin farklı dokularda neden farklı etkiler ürettiğini ve farmakolojik ajanların neden dokuya seçici olarak tasarlanabildiğini açıklamaktadır. Reseptör alt tiplerini ve koregülatörleri anlamak, cinsiyet steroidlerinin fizyolojiyi nasıl şekillendirdiğini yorumlamak için merkezi bir öneme sahiptir. Bu madde, moleküler fizyolojiyi ve kanıt temelini tanımlamakta olup, tanı veya tedavi kararları için bir dayanak değildir.
Tarihçe
Steroid hormonlarının, gen transkripsiyonunu düzenleyen hücre içi reseptörler aracılığıyla etki ettiği anlayışı, yirminci yüzyıl sonu moleküler endokrinolojisinin önemli bir ilerlemesi olmuş ve nükleer reseptör süper ailesi kavramında pekişmiştir. 1996 yılında ikinci bir östrojen reseptörü olan ER-beta'nın klonlanması, östrojen etkisine dair uzun süredir devam eden tek reseptör görüşünü değiştirmiş ve östrojenlerin ve seçici modülatörlerin farklı dokularda nasıl çalıştığının yeniden değerlendirilmesini sağlamıştır.
Öne çıkan isimler
- Miguel Beato
- Jan-Ake Gustafsson
- George Kuiper
- Pierre Chambon
İlgili konular
Temel eserler
- beato-1995
- kuiper-1996
- nilsson-2001
Sıkça sorulan sorular
- Cinsiyet steroid hormonları hücre davranışını nasıl değiştirmektedir?
- Hedef hücrelere girerek transkripsiyon faktörü olarak işlev gören nükleer reseptörlere bağlanmakta, belirli genleri açıp kapatmakta ve bu da hücrenin yanıtını üretmektedir.
- Neden iki östrojen reseptörü bulunmaktadır?
- Orijinal östrojen reseptörü (ER-alfa) bilindikten sonra, 1996 yılında ikinci bir reseptör olan ER-beta klonlanmıştır; bu iki reseptör farklı doku dağılımlarına ve rollere sahip olup, östrojenlerin çeşitli etkilerini açıklamaya yardımcı olmaktadır.