Nükleer Reseptörler ve Gen Transkripsiyonel Etkileri
Nükleer reseptörler, ligandla aktive olan transkripsiyon faktörleri olarak işlev gören hücre içi proteinlerdir: steroid, tiroid hormonu veya vitamin türevi bir ligand gibi lipofilik bir haberci onlara bağlandığında, belirli genlerin transkripsiyonunu değiştirmektedirler. Bu nedenle, nükleer reseptörleri hedef alan ilaçlar, bir hücrenin hangi proteinleri ürettiğini değiştirerek etki göstermektedir. Etkileri yeni proteinlerin sentezine bağlı olduğundan, bu ilaçlar genellikle kanal ve sinyal reseptörü ilaçlarının hızlı etkisinin aksine, saatler ila günler süren yavaş bir şekilde etki etmektedir.
Tanım
Nükleer reseptör, hücre içi, ligandla aktive olan bir transkripsiyon faktörüdür; ilaçların nükleer reseptörler aracılığıyla etki mekanizması, bir ilacın bu tür bir reseptöre bağlanması ve onun DNA ve transkripsiyonel koregülatörlerle etkileşimini değiştirmesi sonucunda hedef gen transkripsiyonunda meydana gelen değişikliktir.
Kapsam
Bu konu, ilaçların nükleer reseptörler aracılığıyla nasıl etki ettiğini kapsamaktadır: hücre içi reseptörlere ligand bağlanması, bunun sonucunda DNA yanıt elementlerinde koaktivatörlerin veya korepresörlerin toplanması ve gen transkripsiyonundaki sonuçta ortaya çıkan değişiklikler. Nükleer reseptör farmakolojisini, bir ilaç etki mekanizmasının moleküler bir referansı olarak ele almakta olup, nükleer reseptör hedefli herhangi bir ilaca ilişkin klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- İlaç hangi nükleer reseptöre bağlanır ve bu bir steroid, tiroid veya benimsenmiş yetim reseptör müdür?
- Ligand bağlanması koaktivatörleri (transkripsiyonu aktive eden) mi yoksa korepresörleri (transkripsiyonu baskılayan) mi toplar?
- Sonuç olarak hangi yanıt elementleri ve hedef genler düzenlenir?
- Yeni protein sentezi gereksinimi, etkinin başlangıcını ve sonlanmasını neden yavaşlatır?
Anahtar kavramlar
- Ligandla aktive olan transkripsiyon faktörü
- Hormon yanıt elementi
- Koaktivatör ve korepresör toplanması
- Steroid hormon reseptörleri
- Benimsenmiş yetim reseptörler
- Genomik (transkripsiyonel) etki
- Etkinin gecikmiş başlangıcı ve sonlanması
Mekanizmalar
Nükleer reseptörler, bir ligand bağlama alanı ve bir DNA bağlama alanı içeren modüler bir yapıya sahiptir. Lipofilik bir ligand hücre zarını geçerek reseptörün ligand bağlama alanına bağlanır ve konformasyonunu değiştirir. Aktive olan reseptör, hedef genlerdeki belirli DNA dizilerine (yanıt elementleri) bağlanır ve kromatini yeniden şekillendiren ve bu genlerin transkripsiyonunu artırmak veya azaltmak için transkripsiyonel mekanizmayı devreye sokan koaktivatör veya korepresör komplekslerini toplar. Değişen transkripsiyon, hücresel protein tamamlayıcısını değiştirerek farmakolojik etkiyi üretir. Bu durum transkripsiyon ve translasyona bağlı olduğundan, yanıt saatler ila günler içinde gelişir ve ilaç vücuttan atıldıktan sonra etkilenen proteinler yenilenene kadar devam eder — bu, genomik ilaç etkisini kanal ve yüzey reseptörü ilaçlarının hızlı etkilerinden ayıran belirgin bir özelliktir (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).
Klinik önem
Nükleer reseptör hedefli ilaçlar, steroid, tiroid ve ilgili reseptörler aracılığıyla etki eden önemli sınıfları içermekte olup, yavaş, transkripsiyona bağlı etkileri hem gecikmiş başlangıçlarını hem de kalıcı etkilerini açıklamaktadır. Mekanizmanın transkripsiyonel olduğunu bilmek, faydaların ve yan etkilerin neden zaman alabileceğini açıklamaya yardımcı olmaktadır. Bu konu, nükleer reseptör ilaçlarının moleküler temelini referans ve eğitim amaçlı olarak tanımlamakta olup, dozaj veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Nükleer reseptör süper ailesinin yapısı ve sınıflandırması temel derlemelerde (Mangelsdorf 1995) ortaya konulmuştur ve ailenin ilaç hedefleri kaynağı olarak rolü farmakolojik derlemelerde (Moore 2006) özetlenmektedir. Hedef sınıfı araştırmaları, nükleer reseptörleri yerleşik ilaç hedef aileleri arasına yerleştirmektedir (Overington 2006) ve standart farmakoloji metinleri bu ajanların transkripsiyonel mekanizmasını açıklamaktadır (Brunton 2018).
Tarihçe
Nükleer reseptör farmakolojisinin moleküler dönemi, 1980'lerde steroid ve tiroid hormonu reseptörlerinin klonlanmasıyla başlamıştır; bu durum, başlangıçta ligandları daha sonra tanımlanan birçok yetim reseptör de dahil olmak üzere, ilgili ligandla aktive olan transkripsiyon faktörlerinin geniş bir süper ailesini ortaya koymuştur (Mangelsdorf 1995). Bu çerçeve, hormon ve vitamin etkisini ligand kontrollü gen regülasyonu olarak yeniden tanımlamış ve nükleer reseptörleri ayrı bir ilaç hedef sınıfı olarak belirlemiştir (Moore 2006).
Tartışmalar
- Seçici reseptör modülatörleri, faydalı gen düzenleyici etkileri zararlı olanlardan ayırabilir mi?
- Tek bir nükleer reseptör farklı dokularda birçok geni düzenlediği için, bazı dokularda agonist, diğerlerinde antagonist olarak etki eden ligandlar (seçici modülatörler) istenen etkileri istenmeyen etkilerden ayırmak amacıyla aranmaktadır; bunun ne kadar eksiksiz başarılabileceği açık bir soru olarak kalmaktadır.
İlgili konular
Temel eserler
- mangelsdorf-1995
- moore-2006
Sıkça sorulan sorular
- Nükleer reseptörler üzerinde etki eden ilaçlar neden yavaş çalışır?
- Etkileri, gen transkripsiyonunu değiştirmeye ve ardından yeni proteinleri sentezlemeye bağlıdır, bu da saatler ila günler sürer; bu durum, mevcut molekülleri değiştiren ve saniyeler ila dakikalar içinde etki eden kanal veya yüzey reseptörü ilaçlarının aksinedir.
- Bir ilaç bağlandığında nükleer reseptör gen ifadesini nasıl değiştirir?
- Bağlanma, reseptörün şeklini değiştirerek belirli DNA yanıt elementlerine bağlanmasını ve ardından ilişkili genlerin transkripsiyonunu artıran veya azaltan koaktivatör veya korepresör proteinlerini toplamasını sağlar.