Büyüme Faktörleri ve Reseptör Sinyal Yolları
Büyüme faktörleri, hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan ve hücrelere çoğalma, hayatta kalma, göç etme veya farklılaşma talimatı veren salgılanan sinyal proteinleridir. Gelişim sürecinde, fibroblast ve diğer büyüme faktörleri tarafından aktive edilen reseptör tirozin kinaz yolları ile birlikte Wnt, Hedgehog, Notch ve TGF-beta/BMP süperailesi gibi korunmuş küçük bir sinyal yolu seti, hücreler ve dokular arasında bilgi aktarımını sağlamaktadır. Hücre dışı sinyalleri gen ekspresyonundaki değişikliklerle birleştirerek, büyüme faktörü ve reseptör sinyal yolları embriyonun oluşumunu koordine etmektedir.
Tanım
Büyüme faktörleri, hücre çoğalmasını, hayatta kalmasını, göçünü ve farklılaşmasını düzenlemek üzere spesifik hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan salgılanan polipeptitlerdir; reseptör sinyal yolları ise, ortaya çıkan sinyali reseptörden hücre içi efektörlere ve gen ekspresyonu değişikliklerine taşıyan moleküler aktarıcılardır.
Kapsam
Bu madde, büyüme faktörlerinin reseptörleriyle nasıl etkileşime girdiğini, başlıca gelişimsel sinyal yollarını ve sinyalleri çekirdeğe nasıl ilettiklerini, ayrıca yolakların yeniden kullanımı, entegrasyonu ve bağlama bağlı yanıtın tekrarlayan ilkelerini kapsamaktadır. Gelişimsel sinyalleşmeyi moleküler bir konu olarak ele almakta olup, klinik bir rehberlik değil, referans ve eğitim amaçlıdır.
Temel sorular
- Büyüme faktörleri hücre yüzeyi reseptörlerini nasıl aktive etmektedir?
- Gelişim sırasında kullanılan başlıca sinyal yolları nelerdir?
- Hücre dışı bir sinyal, gen ekspresyonundaki değişikliklere nasıl dönüştürülmektedir?
- Aynı yollar neden birçok dokuda yeniden kullanılmaktadır ve özgüllük nasıl sağlanmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Ligand-reseptör bağlanması ve reseptör aktivasyonu
- Reseptör tirozin kinazlar ve RAS-MAPK kaskadı
- Wnt/beta-katenin sinyalleşmesi
- Hedgehog sinyalleşmesi
- Notch ve doğrudan hücre-hücre sinyalleşmesi
- TGF-beta/BMP süperailesi sinyalleşmesi
- Sinyal entegrasyonu ve bağlama bağlı yanıt
Temel kuramlar
- Reseptör tirozin kinaz sinyal iletimi
- Birçok büyüme faktörü, ligand kaynaklı dimerizasyonunun otofosforilasyonu ve hücre içi efektörlerin toplanmasını tetiklediği reseptör tirozin kinazlar aracılığıyla etki etmekte, sinyali RAS-MAPK yolu gibi kaskadlar aracılığıyla ileterek gen ekspresyonunu ve hücre davranışını kontrol etmektedir.
- Gelişimsel yolların korunmuş bir araç seti
- Gelişim, dokular ve evreler arasında yeniden kullanılan küçük, korunmuş bir sinyal yolu setine (reseptör tirozin kinaz/FGF, Wnt, Hedgehog, Notch ve TGF-beta/BMP) dayanmakta olup, hücresel bağlam yanıtı belirlemektedir.
Mekanizmalar
Büyüme faktörü sinyalleşmesi, salgılanan bir ligandın spesifik bir hücre yüzeyi reseptörüne bağlanmasıyla başlamakta, bu da reseptörün konformasyonunu veya oligomerizasyon durumunu değiştirmektedir. Reseptör tirozin kinazlar için, ligand bağlanması reseptör dimerizasyonunu ve otofosforilasyonu teşvik ederek adaptör ve efektör proteinleri toplayan ve gen ekspresyonunu değiştiren RAS-MAPK yolu gibi hücre içi kaskadları başlatan bağlanma bölgeleri oluşturmaktadır. Diğer gelişimsel yollar sinyalleri farklı mantıklarla iletmektedir: Wnt ligandları beta-katenin'i stabilize ederek çekirdeğe girmesini ve transkripsiyonu düzenlemesini sağlamaktadır; Hedgehog sinyalleşmesi GLI transkripsiyon faktörlerinin işlenmesini ve aktivitesini kontrol etmektedir; Notch, komşu bir hücredeki ligand ile doğrudan temas yoluyla aktive olmakta, transkripsiyonu düzenleyen hücre içi bir fragmanı serbest bırakmaktadır; ve TGF-beta/BMP süperailesi, SMAD transkripsiyon faktörlerini aktive eden reseptör serin/treonin kinazlar aracılığıyla sinyal vermektedir. Bu yollar boyunca, aynı moleküler araç seti farklı dokularda yeniden kullanılmakta ve özgüllük hücresel bağlamdan, sinyal kombinasyonlarından ve yanıtı entegre eden ve zamanlayan geri bildirimden kaynaklanmaktadır.
Klinik önem
Embriyoyu oluşturan büyüme faktörü yolları, mutasyona uğradığında konjenital bozukluklarda ve düzensiz çalıştığında kanserde de rol oynamakta olup, yoğun bir biyomedikal ilgi odağıdır. Bu madde, sinyal mekanizmalarını referans ve eğitim amaçlı tanımlamakta olup, tanı veya tedavi için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Kanıtlar, ligandları, reseptörleri ve aşağı akış kaskadlarını tanımlayan model sistemlerdeki biyokimya, yapısal biyoloji, genetik ve hücre biyolojisi çalışmalarından gelmekte olup, klinik kılavuzlardan ziyade derleme literatüründe ve ders kitaplarında sentezlenmektedir.
Tarihçe
Yirminci yüzyılın ikinci yarısında büyüme faktörlerinin ve reseptörlerinin tanımlanması, hücrelerin yüzey reseptörleri üzerinde etki eden salgılanan proteinler aracılığıyla iletişim kurduğunu ortaya koymuştur. Bu reseptörlerin çoğunun tirozin kinaz olduğu keşfi, hücre dışı sinyalleri tanımlanmış hücre içi kaskadlara bağlamış ve sinekler, solucanlar ve omurgalılardaki gelişimin genetik olarak incelenmesi, Wnt, Hedgehog, Notch, TGF-beta/BMP ve reseptör tirozin kinaz sinyalleşmesi gibi küçük, korunmuş bir yolak setinin embriyogenez boyunca yeniden kullanıldığını göstermiştir.
Öne çıkan isimler
- Joseph Schlessinger
- Mark Lemmon
- Roel Nusse
- Spyros Artavanis-Tsakonas
- Norbert Perrimon
İlgili konular
Temel eserler
- lemmon-schlessinger-2010
- perrimon-2012
- artavanis-tsakonas-1999
Sıkça sorulan sorular
- Hücre dışındaki bir büyüme faktörü, hücrenin hangi genleri ifade ettiğini nasıl değiştirmektedir?
- Büyüme faktörü bir yüzey reseptörüne bağlanmakta, bu da transkripsiyon faktörlerini modifiye ederek sona eren bir hücre içi sinyal kaskadını aktive etmektedir; böylece hücre dışı sinyal adım adım gen ekspresyonundaki değişikliklere dönüştürülmektedir.
- Neden bu kadar az sinyal yolu bu kadar çok gelişimsel olayı kontrol etmektedir?
- Küçük bir korunmuş yolak seti farklı dokularda ve evrelerde yeniden kullanılmakta olup, aynı sinyal hücrenin bağlamına, önceki geçmişine ve aldığı sinyallerin kombinasyonuna bağlı olarak farklı sonuçlar üretebilmektedir.