Hücre Yüzeyi Reseptörleri ve Ligand Bağlanması
Hücre yüzeyi reseptörleri, hücre dışı sinyalleri — hormonlar, büyüme faktörleri, sitokinler, nörotransmiterler ve moleküler paternler — algılayan zar-geçen proteinlerdir ve ligand bağlanmasını hücre içi biyokimyasal yanıtlara dönüştürmektedir. Bu alan, plazma zarında ve ötesindeki başlıca reseptör sınıflarını ve sinyal iletimini başlatan bağlanma olaylarını yönlendirmektedir.
Tanım
Hücre yüzeyi reseptörü, spesifik bir hücre dışı liganda bağlanan integral bir zar proteinidir ve konformasyonel bir değişiklik veya oligomerizasyon yoluyla, bu bağlanma olayını hücre davranışını değiştiren bir hücre içi sinyale dönüştürmektedir.
Kapsam
Bu alan, hücrelerin çevrelerinden kimyasal bilgiyi nasıl aldığını incelemektedir. Başlıca hücre yüzeyi reseptör ailelerini (özellikle büyüme faktörü reseptörleri ve reseptör tirozin kinazlar), reseptör aktivasyonunu tetikleyen ligand bağlanma adımını, Toll benzeri reseptörler gibi doğuştan gelen bağışıklık patern tanıma reseptörlerini ve karşılaştırma amacıyla, ligandları zarı geçebilen sitoplazmik ve nükleer hormon reseptörlerini kapsamaktadır. Bu, reseptör biyokimyasına ilişkin referans-eğitim niteliğinde bir genel bakış olup, klinik yönetime yönelik bir rehber değildir.
Alt konular
Temel sorular
- Reseptörler, ligandlarına karşı spesifisite ve afiniteyi nasıl sağlamaktadır?
- Hücre dışı bağlanmayı hücre içi bir sinyale dönüştüren yapısal olaylar nelerdir?
- Başlıca reseptör aileleri nasıl organize olmaktadır ve hangi aşağı akım yollarını aktive etmektedir?
- Sinyalizasyon nasıl sonlandırılmakta, duyarsızlaştırılmakta ve konstitütif olarak aktif olmaktan nasıl engellenmektedir?
Anahtar kavramlar
- Ligand afinitesi ve spesifisitesi
- Reseptör konformasyonel değişimi ve oligomerizasyonu
- Sinyal iletimi ve ikincil haberciler
- Reseptör duyarsızlaşması ve aşağı regülasyonu
- Reseptör tirozin kinazlar
- G-protein-eşleşmiş reseptörler
- Patern tanıma reseptörleri
- Nükleer ve sitoplazmik reseptörler
Temel kuramlar
- Ligand kaynaklı reseptör dimerizasyonu
- Birçok tek geçişli reseptör için, özellikle reseptör tirozin kinazlar için, ligand bağlanması, reseptör dimerizasyonunu veya önceden oluşmuş dimerlerin yeniden düzenlenmesini teşvik etmektedir; böylece hücre içi kinaz alanlarını yan yana getirerek trans-fosforilasyon yapmalarını ve sinyalizasyonu başlatmalarını sağlamaktadır.
Mekanizmalar
Hücre dışı ligandlar, reseptör ektodomenlerine karakteristik afinite ve spesifisite ile bağlanmaktadır. Bağlanma, konformasyonel bir değişikliği indüklemekte veya reseptör dimerizasyonunu/kümelenmesini teşvik etmektedir; bu durum, zar boyunca hücre içi bölgeye yayılmaktadır. Reseptör tirozin kinazlar gibi tek geçişli enzimle-eşleşmiş reseptörler, sitoplazmik katalitik alanlarını aktive ederek ve adaptör ile efektör proteinlerini toplayarak yanıt vermektedir; yedi-transmembran G-protein-eşleşmiş reseptörler ise heterotrimerik G proteinleri üzerinde nükleotit değişimini katalize etmektedir. Ortaya çıkan kaskatlar, kinazlar ve ikincil haberciler aracılığıyla sinyali yükseltmekte ve transkripsiyon faktörleri ile diğer efektörler üzerinde birleşmektedir; geri bildirim mekanizmaları ise yanıtı sonlandırmak için reseptörü duyarsızlaştırmakta ve içselleştirmektedir. Buna karşılık, lipofilik ligandlar zarı geçebilmekte ve doğrudan ligand-düzenlemeli transkripsiyon faktörleri olarak işlev gören sitoplazmik veya nükleer reseptörlerle etkileşime girebilmektedir.
Klinik önem
Hücre yüzeyi reseptörleri ve ligandları, fizyolojinin büyük bir kısmının temelini oluşturmakta ve kanser, metabolik hastalıklar ve inflamatuar bozukluklarda sıkça görülen düzensizlik noktalarıdır; birçok ilaç sınıfı, reseptörleri agonize ederek veya antagonize ederek etki etmektedir. Bu madde, reseptör biyolojisini kavramsal düzeyde tanımlamakta olup, tanısal veya terapötik kararlar için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
Reseptör kavramı, on dokuzuncu yüzyılın sonları ve yirminci yüzyılın başlarındaki farmakolojiden gelmekle birlikte, moleküler karakterizasyon 1980'lerden itibaren reseptör genlerinin klonlanması ve dizilenmesiyle ortaya çıkmıştır. Büyüme faktörü reseptörlerinin içsel tirozin kinaz aktivitesine sahip olduğunun keşfi, G-protein-eşleşmiş reseptör sinyalizasyonunun aydınlatılması, nükleer reseptör süper ailesinin tanımlanması ve Toll benzeri reseptörlerin patern sensörleri olarak tanımlanması, hücrelerin çevrelerini nasıl algıladığına dair modern haritayı topluca oluşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Joseph Schlessinger
- Mark Lemmon
- Ronald Evans
- Shizuo Akira
İlgili konular
Temel eserler
- lemmon-2010
- mangelsdorf-1995
- oldham-2008
- takeuchi-2010
Sıkça sorulan sorular
- Bir hücre yüzeyi reseptörünü nükleer bir reseptörden ayıran nedir?
- Hücre yüzeyi reseptörleri, hücrenin dışında ligandlara bağlanan ve sinyali zar boyunca ileten zar proteinleridir, oysa nükleer (ve sitoplazmik) reseptörler, zarı geçmiş lipofilik ligandlara bağlanmakta ve tipik olarak doğrudan transkripsiyon faktörleri olarak işlev görmektedir.
- Ligand bağlanması neden bu kadar sık reseptör dimerizasyonunu içermektedir?
- İki reseptör molekülünü bir araya getirmek, onların hücre içi sinyal bölgelerini yan yana getirmektedir; reseptör tirozin kinazlar için bu durum, kinazı aktive eden ve aşağı akım efektörleri için bağlanma bölgeleri oluşturan trans-fosforilasyonu mümkün kılmaktadır.