Protein Alanları ve Sinyal Etkileşimleri
Hücrelerdeki sinyal özgüllüğü, büyük ölçüde modüler protein-etkileşim alanlarından (SH2, SH3, PTB, PH ve PDZ alanları gibi kompakt, bağımsız katlanan birimler) oluşmaktadır. Bu alanlar, belirli dizi motiflerini, translasyon sonrası modifikasyonları veya membran lipidlerini tanımaktadır. Bu alanların birleştirilmesiyle proteinler, tanımlanmış sinyal ağlarına bağlanmaktadır.
Tanım
Bir sinyal etkileşim alanı, belirli bir bağlanma etkileşimine aracılık eden (tanımlanmış bir peptit motifini, translasyon sonrası bir modifikasyonu veya bir membran lipidini tanıyan) ve böylece sinyal proteinlerini yollara bağlayan modüler, bağımsız katlanan bir protein bölgesidir.
Kapsam
Bu konu, modüler etkileşim alanları kavramını, başlıca alan ailelerini ve her birinin neyi tanıdığını, ayrıca alan kombinasyonlarının sinyal yollarının bağlantısını ve özgüllüğünü nasıl oluşturduğunu reseptör tirozin kinaz sinyalleşmesi örneğiyle ele almaktadır. Mekanistik bir referans materyalidir.
Temel sorular
- Modüler alanlar sinyal iletiminin özgüllüğünü nasıl oluşturmaktadır?
- Etkileşim alanları ne tür işaretleri tanımaktadır?
- Bir proteindeki alanları birleştirmek bir sinyal ağını nasıl bağlamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Modüler etkileşim alanları
- SH2 alanları (fosfotirozin tanıma)
- SH3 alanları (prolin açısından zengin motif tanıma)
- PTB alanları
- PH alanları (membran fosfoinozitid bağlanması)
- PDZ alanları (C-terminal motif tanıma)
- Kombinatoryal alan birleşimi ve ağ bağlantısı
Mekanizmalar
Birçok sinyal proteini, her biri tanımlanmış bir hedefe bağlanan küçük etkileşim alanlarının mozaikleridir, böylece genel protein programlanabilir bir bağlayıcı gibi davranmaktadır. SH2 alanları, spesifik fosfotirozin içeren motifleri tanımakta ve böylece sinyalleşmeyi tirozin fosforilasyonuna bağlamaktadır; SH3 alanları prolin açısından zengin dizilere bağlanmaktadır; PTB alanları fosfotirozini ve bitişik kalıntıları okumaktadır; PH alanları, proteinleri membranlara lokalize etmek için belirli membran fosfoinozitidlerine bağlanmaktadır; ve PDZ alanları, partner proteinlerin karboksi-terminal motiflerini tanımaktadır (Pawson & Nash, 2003). Bu alanlar translasyon sonrası modifikasyonları okuduğundan, bir modifikasyon ekleyen veya çıkaran bir enzim, hangi partnerlerin bir araya geldiğini hızla yeniden düzenleyebilmektedir (Seet et al., 2006). Reseptör tirozin kinazlar bu mantığı göstermektedir: ligand kaynaklı otofosforilasyon, SH2 ve PTB alan proteinlerini toplayan fosfotirozin bağlanma bölgeleri oluşturarak aşağı akış sinyal kompleksini çekirdeklendirmektedir (Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010).
Klinik önem
Etkileşim alanları, büyüme faktörü ve diğer sinyallerin nasıl yayıldığını tanımlamaktadır ve alan aracılı bağlanmayı değiştiren mutasyonlar veya anormal fosforilasyon, kanser dahil olmak üzere hastalık bağlamlarında incelenmektedir (Lemmon & Schlessinger, 2010). Bu madde, bu bağlanma prensiplerini klinik rehberlik olarak değil, referans bilgisi olarak açıklamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu konu, klinik kılavuzlardan ziyade, modüler etkileşim alanlarına ilişkin hücre sinyalleşmesi ve yapısal biyoloji derlemelerinden (Pawson & Nash, 2003; Seet et al., 2006; Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010) yararlanmaktadır.
Tarihçe
Sinyal proteinlerinin modüler görünümü, SH2 ve SH3 alanlarının aktarılabilir bağlanma modülleri olduğunun anlaşılmasıyla 1980'lerin sonlarında ve 1990'larda ortaya çıkmış, bu da sinyal ağlarının etkileşim alanlarının kombinasyonlarından oluştuğu genel bir modele yol açmıştır (Pawson & Nash, 2003).
Öne çıkan isimler
- Tony Pawson
- Joseph Schlessinger
- Mark Lemmon
- Ivan Dikic
İlgili konular
Temel eserler
- pawson-2003
- schlessinger-2000
- seet-2006
Sıkça sorulan sorular
- Bir SH2 alanı neyi tanımaktadır?
- Bir SH2 alanı, fosforile tirozin içeren kısa peptit motiflerine bağlanmaktadır; bu şekilde sinyalleşmeyi tirozin fosforilasyon olaylarına bağlamaktadır.
- Etkileşim alanları neden modüler olarak tanımlanmaktadır?
- Her alan bağımsız olarak katlanmakta ve işlev görmektedir, bu nedenle birçok proteinde diğer alanlarla birleştirilebilmektedir; bu da hücrelerin sınırlı bir tanıma birimleri kümesinden çeşitli sinyal bağlantıları oluşturmasına olanak tanımaktadır.