RAS ve Küçük GTPazlar
RAS proteinleri de dahil olmak üzere küçük GTPazlar, hücre içi sinyal iletiminde moleküler anahtarlar olarak işlev gören monomerik guanin-nükleotit bağlayıcı proteinlerdir. Aktif GTP bağlı durum ile inaktif GDP bağlı durum arasında döngü yapmaktadırlar ve aktif durumda proliferasyon, vezikül trafiği ve sitoskeletal dinamikler gibi süreçleri yönlendiren efektörleri aktive etmektedirler.
Tanım
Küçük bir GTPaz, tek alt birimli (~20-25 kDa) bir guanin-nükleotit bağlayıcı proteindir; GTP'ye bağlıyken sinyal vermekte ve GTP'nin GDP'ye hidrolizi ile kapatılmaktadır, nükleotit durumu yardımcı düzenleyici proteinler tarafından belirlenmektedir.
Kapsam
Bu konu, GTPaz anahtar döngüsünü, onu kontrol eden düzenleyicileri (GEF'ler, GAP'ler ve GDI'lar), Ras süperailesinin fonksiyonel dallara ayrılmasını ve kanonik RAS efektör yollarını kapsamaktadır. Küçük GTPazları bir sinyal mekanizması olarak ele almakta; hastalık ilişkileri yalnızca referans bağlamında açıklanmaktadır.
Temel sorular
- GTPaz anahtarı geçici bir sinyali kontrollü bir çıktıya nasıl dönüştürmektedir?
- Nükleotit değişimi ve hidroliz hızını hangi proteinler düzenlemektedir?
- Ras süperailesi fonksiyonel dallara nasıl organize olmaktadır?
Anahtar kavramlar
- GTP/GDP konformasyonel anahtarı
- Anahtar I ve anahtar II bölgeleri
- Guanin-nükleotit değişim faktörleri (GEF'ler)
- GTPaz aktive edici proteinler (GAP'ler)
- Guanin-nükleotit disosiasyon inhibitörleri (GDI'lar)
- Ras süperailesi dalları (Ras, Rho, Rab, Ran, Arf)
- Efektör aktivasyonu ve sinyal amplifikasyonu
Mekanizmalar
Küçük GTPazlar ikili anahtarlar olarak işlev görmektedir. GTP bağlı durumda, anahtar I ve anahtar II olarak bilinen iki esnek bölge, aşağı akış efektörleri için bağlanma yüzeyi oluşturan düzenli bir konformasyon benimsemektedir; GTP'nin GDP'ye hidrolizi bu bölgeleri gevşetmekte ve anahtarı kapatmaktadır (Vetter & Wittinghofer, 2001). İçsel değişim ve hidroliz yavaş olduğundan, döngü yardımcı proteinler tarafından kontrol edilmektedir: guanin-nükleotit değişim faktörleri (GEF'ler) GDP'nin salınımını teşvik ederek GTP'nin yüklenmesini ve anahtarı aktive etmesini sağlamakta, GTPaz aktive edici proteinler (GAP'ler) ise hidrolizi hızlandırarak onu inaktive etmektedir; guanin-nükleotit disosiasyon inhibitörleri (GDI'lar) bazı GTPazları sitozolde tutmaktadır (Bos et al., 2007). Ras süperailesi, sırasıyla proliferasyon sinyalizasyonunu, sitoskeletal organizasyonu, veziküler taşınmayı ve nükleositoplazmik ve membran trafiğini yöneten fonksiyonel dalları — Ras, Rho, Rab, Ran ve Arf — içermektedir (Wennerberg et al., 2005).
Klinik önem
RAS proteinleri, onkolojide en sık çalışılan sinyal molekülleri arasında yer almaktadır çünkü GTP hidrolizini bozan aktive edici mutasyonlar, anahtarı aktif durumda kilitlemekte ve proliferatif sinyalizasyonu sürdürmektedir; bu biyoloji, RAS yolu hedefli tedavilere yönelik kapsamlı araştırmaların temelini oluşturmaktadır (Downward, 2003). Bu madde, bu mekanizmayı referans bilgisi olarak tanımlamakta olup, tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu konu, klinik uygulama kılavuzlarından ziyade, GTPaz döngüsü ve süperaile organizasyonuna ilişkin yapısal ve biyokimyasal derlemelere dayanmaktadır (Vetter & Wittinghofer, 2001; Wennerberg et al., 2005; Bos et al., 2007).
Tarihçe
RAS genleri, yaklaşık 1982 yılında retrovirüslerden ve insan tümörlerinden dönüştürücü onkogenler olarak tanımlanmıştır ve GTPaz katlanmasının sonraki yapısal çalışmaları ile GEF'lerin ve GAP'lerin keşfi, günümüzde Ras süperailesi genelinde uygulanan moleküler anahtar modelini oluşturmuştur (Vetter & Wittinghofer, 2001; Bos et al., 2007).
Öne çıkan isimler
- Alfred Wittinghofer
- Channing Der
- Johannes Bos
- Julian Downward
İlgili konular
Temel eserler
- vetter-2001
- bos-2007
- wennerberg-2005
Sıkça sorulan sorular
- Bir GTPaz neden moleküler anahtar olarak adlandırılmaktadır?
- Çünkü iki kararlı duruma sahiptir — GTP'ye bağlıyken aktif, GDP'ye bağlıyken inaktif — ve bunlar arasında geçiş yapmak aşağı akış sinyalizasyonunu açıp kapatmaktadır.
- GEF'ler ve GAP'ler ne işe yaramaktadır?
- GEF'ler GTPazı aktive etmek için GTP yüklenmesini teşvik etmekte, GAP'ler ise onu kapatmak için GTP hidrolizini hızlandırmaktadır; birlikte anahtarın ne kadar süre açık kalacağını belirlemektedirler.