Fosfatidilinozitol Sinyalizasyonu
Fosfatidilinozitol sinyalizasyonu, bir membran fosfolipidleri ailesi olan fosfoinozititleri hem düzenlenmiş ikincil haberci kaynakları hem de sinyal proteinlerini belirli membranlara çeken kenetlenme işaretleri olarak kullanmaktadır. İnozitol baş grubunun geri dönüşümlü fosforilasyonu, büyüme faktörü sinyalizasyonundan membran trafiğine kadar çeşitli süreçleri düzenleyen farklı lipid türleri oluşturmaktadır.
Tanım
Fosfatidilinozitol sinyalizasyonu, hücre membranlarındaki inozitol fosfolipidlerinin düzenlenmiş fosforilasyonu, hidrolizi ve defosforilasyonu yoluyla, hücre içi sinyalizasyonu kontrol eden ikincil haberciler ve lipid kenetlenme bölgeleri üretme sürecidir.
Kapsam
Bu konu, fosfoinozititlerin yapısını ve birbirine dönüşümünü, sinyalizasyonlarının en iyi karakterize edilmiş iki ana dalını — fosfolipaz C tarafından çözünür ikincil habercilerin üretimi ve PI3-kinaz tarafından 3-fosforile lipidlerin üretimi — ve lipid bağlayıcı alanların bu sinyalleri nasıl okuduğunu kapsamaktadır. Hastalıklarla ilgili aşağı akış bağlantıları yalnızca referans bağlamındadır.
Temel sorular
- Farklı fosfoinozitit türleri nasıl üretilir ve birbirine dönüşür?
- Fosfoinozititler hem ikincil haberci öncülleri hem de membran adres etiketleri olarak nasıl işlev görür?
- PI3-kinaz dalı, aşağı akış efektörlerine nasıl bağlanır?
Anahtar kavramlar
- Fosfatidilinozitol ve fosforile türevleri (PIPs)
- Fosfolipaz C, IP3 ve diasilgliserol
- Fosfoinozitit 3-kinaz (PI3K)
- Membran kenetlenme sinyali olarak PIP3
- Efektörlerin PH-alanı aracılığıyla toplanması
- Karşı düzenleyiciler olarak lipid fosfatazlar (örn. PTEN reaksiyonu)
Mekanizmalar
Fosfatidilinozitol, hidroksil grupları çeşitli pozisyonlarda geri dönüşümlü olarak fosforile edilebilen bir inozitol baş grubu taşımaktadır. Bu durum, farklı membranları işaretleyen ve spesifik proteinleri çeken bir dizi farklı fosfoinozitit türü üretmektedir (Di Paolo & De Camilli, 2006). Bir dalda, fosfolipaz C, fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfatı, hücre içi kalsiyumu serbest bırakan çözünür haberci inozitol trifosfat (IP3) ve protein kinaz C'yi aktive eden membrana bağlı diasilgliserol'e ayırmaktadır. İkinci bir dalda ise, fosfoinozitit 3-kinaz, inozitol halkasının 3. pozisyonunu fosforile ederek PIP3 gibi 3-fosforile lipidler oluşturmaktadır (Vanhaesebroeck et al., 2001). PIP3, pleckstrin-homoloji-alanı proteinlerini membrana çeken bir kenetlenme sinyali olarak işlev görmekte ve lipid sinyalini aşağı akış kinazlarına bağlamaktadır; AKT/PKB ağı, bu sinyalin başlıca okuyucusu olup, onu büyüme ve hayatta kalma çıktılarına entegre etmektedir (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Lipid fosfatazlar bu modifikasyonları tersine çevirerek sinyali sonlandırmakta veya şekillendirmektedir.
Klinik önem
PI3K-AKT ekseni, en çok çalışılan büyüme ve hayatta kalma sinyal ağlarından biridir ve bileşenleri, düzensizliklerinin proliferatif sinyalizasyonu sürdürebilmesi nedeniyle kanser araştırmalarında sıklıkla incelenmektedir (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Bu madde, yolu referans bilgisi olarak tanımlamakta olup, tanı veya tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu konu, klinik kılavuzlardan ziyade, fosfoinozitit metabolizması ve PI3K-AKT yolu üzerine yapılan biyokimyasal ve hücre biyolojisi derlemelerine dayanmaktadır (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002; Di Paolo & De Camilli, 2006; Manning & Toker, 2017).
Tarihçe
İnozitol fosfolipidleri, 1980'lerde fosfolipaz C / IP3 / diasilgliserol yolu ile bir sinyal sistemi olarak tanınmıştır. Fosfoinozitit 3-kinazın ve onun 3-fosforile ürünlerinin 1980'lerin sonları ve 1990'larda keşfi, lipid sinyalizasyonunun günümüzde merkezi olan PI3K dalını açmıştır (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002).
Öne çıkan isimler
- Lewis Cantley
- Bart Vanhaesebroeck
- Pietro De Camilli
- Brendan Manning
İlgili konular
Temel eserler
- vanhaesebroeck-2001
- cantley-2002
- dipaolo-2006
Sıkça sorulan sorular
- Fosfoinozitit sinyalizasyonunun PLC ve PI3K dalları arasındaki fark nedir?
- Fosfolipaz C dalı, PIP2'yi çözünür haberci IP3 ve membran diasilgliserol'e hidrolize ederken, PI3K dalı inozitol lipidlerini 3. pozisyonda fosforile ederek PIP3 gibi membran kenetlenme bölgeleri oluşturmaktadır.
- Fosfoinozititler neden membran adres etiketleri olarak tanımlanır?
- Farklı fosforile türleri, farklı membranlarda zenginleşmekte ve spesifik lipid bağlayıcı alanlar tarafından tanınmaktadır; bu sayede sinyal proteinlerinin doğru konuma çekilmesine yardımcı olmaktadırlar.