Mitokondriyal Genetik ve Kalıtım
Mitokondriyal genetik, mitokondrilerde (mtDNA) bulunan küçük, dairesel genomun ve bu genomun aktarılma ve ifade edilme şeklini belirleyen kendine özgü kuralların incelenmesidir. Nükleer genomdan farklı olarak, mtDNA hücre başına birçok kopyada bulunmaktadır, neredeyse tamamen anne soyundan kalıtılmaktadır ve Mendelyen ayrışmayı takip etmemektedir; bu durum, klasik Mendelyen kuralların dışında kalan kalıtım kalıplarına ve hastalık mekanizmalarına yol açmaktadır.
Tanım
Mitokondriyal genetik, hücreler içinde ve arasında popülasyonu mitokondriyal fenotipi ve hastalık riskini belirleyen, anneden kalıtılan, çok kopyalı, ekstrakromozomal bir DNA olan mitokondriyal genomun yapısı, aktarımı, varyasyonu ve sürdürülmesi ile ilgilenmektedir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu insan mitokondriyal genomu ve biyolojisi hakkında bilgilendirmektedir: mtDNA'nın nasıl yapılandığı ve organize olduğu, anneden yavrulara nasıl geçtiği, bir hücrenin neden normal ve mutant moleküllerin bir karışımını (heteroplazmi) taşıyabildiği, mtDNA'nın biriktirdiği patojenik varyant türleri ve genomun nasıl kopyalandığı ve yenilendiği incelenmektedir. Mitokondriyal kalıtımı, Mendelyen kalıtımın yanında, zıt bir non-Mendelyen aktarım sistemi olarak konumlandırmaktadır. Her temanın ayrıntılı kapsamı alt başlıklarda yer almaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Mitokondriyal genom nasıl organize edilmiştir ve nükleer genomdan nasıl farklılık göstermektedir?
- mtDNA neden Mendelyen kurallara göre değil de anneden kalıtılmaktadır?
- Bir hücre, vahşi tip ve mutant mtDNA karışımını nasıl taşır ve bu oranı ne belirlemektedir?
- mtDNA'yı ne tür mutasyonlar etkilemektedir ve bunlar hastalığa nasıl neden olmaktadır?
- mtDNA, nükleer hücre döngüsünden bağımsız olarak nasıl kopyalanır ve degrade edilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Çok kopyalı bir genom olarak Mitokondriyal DNA (mtDNA)
- Maternal (tek ebeveynli) kalıtım
- Heteroplazmi ve homoplazmi
- Biyokimyasal kusur için eşik etkisi
- Mitokondriyal genetik darboğaz
- Hücre döngüsünden bağımsız gevşek (mitotik) replikasyon
- Mitokondriyal haplogruplar
Mekanizmalar
İnsan mitokondriyal genomu, yaklaşık 16.6 kilobazlık kompakt dairesel bir DNA olup, 13 solunum zinciri alt birimini, 22 tRNA'yı ve 2 rRNA'yı kodlamaktadır; bu genom 1981 yılında Anderson ve arkadaşları tarafından tamamen dizilenmiştir. Her hücre yüzlerce ila binlerce mtDNA kopyası içermektedir ve bunlar yumurta sitoplazması aracılığıyla aktarılmaktadır, bu nedenle yavrular mtDNA'larını anneden kalıtmaktadır. Kopyalar, mitoz veya mayozun düzenli mekanizmaları olmaksızın yavru hücrelere dağıtıldığı için, bir hücre yalnızca tek bir dizi (homoplazmi) veya varyantların bir karışımını (heteroplazmi) taşıyabilmektedir; patojenik bir varyantın oranı, biyokimyasal ve klinik bir fenotip ortaya çıkmadan önce genellikle bir eşiği aşmak zorundadır. Replikasyon ve degradasyon, S fazıyla sınırlı kalmak yerine hücre döngüsü boyunca devam etmektedir ve oogenez sırasında meydana gelen gelişimsel bir darboğaz, varyant oranlarını nesiller arasında keskin bir şekilde değiştirebilmektedir.
Klinik önem
Mitokondriyal genetik, kas, beyin, kalp ve optik sinir gibi yüksek enerji talebi olan dokuları birincil olarak etkileyen klinik açıdan önemli bir bozukluk grubunu açıklamaktadır ve bu tür durumların etkilenen bir anneden tüm çocuklarına geçebilmesine rağmen şiddetinin geniş ölçüde değişebilmesinin nedenini ortaya koymaktadır. Maternal aktarım, heteroplazmi ve eşik etkisinin anlaşılması, klinisyenlerin ve ailelerin tekrarlama ve değişkenliği nasıl yorumladığına ışık tutmaktadır. Bu giriş, kalıtım mekanizmaları hakkında eğitici bir arka plan sunmaktadır ve bireysel tanı, danışmanlık veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Patojenik mtDNA varyantları, kalıtsal metabolik hastalıkların bilinen bir nedenidir; derlemelerde özetlenen popülasyon çalışmaları, mitokondriyal bozuklukların, nükleer kodlu mitokondriyal hastalıklarla birlikte ele alındığında, yaklaşık olarak 5.000 kişiden 1'ini etkilediğini tahmin etmektedir, bu da onları daha yaygın kalıtsal metabolik durumlar arasına sokmaktadır, ancak kesin rakamlar saptama yöntemine göre değişebilmektedir.
Tarihçe
Mitokondriyal genetik, insan mitokondriyal genomunun 1981'de tamamen dizilenmesiyle ortaya çıkmış, bu durum genomun kompakt organizasyonunu ve hafifçe farklı bir genetik kodu ortaya koymuştur. İnsan mtDNA'sının anneden kalıtıldığının gösterilmesi (Giles ve arkadaşları, 1980), onun non-Mendelyen aktarımını sağlamıştır. 1980'lerin sonlarında patojenik mtDNA delesyonlarının ve nokta mutasyonlarının keşfi, genomu doğrudan insan hastalıklarıyla ilişkilendirmiş ve sonraki on yıllar, mitokondriyal kalıtımı anlamak için günümüzde kullanılan çerçeve olarak heteroplazmiyi, eşik etkisini ve genetik darboğazı açıklığa kavuşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Douglas C. Wallace
- Frederick Sanger
- Salvatore DiMauro
- Eric A. Schon
- Douglass M. Turnbull
İlgili konular
Temel eserler
- anderson-1981
- giles-1980
- wallace-1999
Sıkça sorulan sorular
- Mitokondriyal kalıtım, Mendelyen kalıtımdan nasıl farklılık göstermektedir?
- Mendelyen kalıtım, her iki ebeveynden eşit olarak gelen ve öngörülebilir şekilde ayrışan nükleer genleri takip etmektedir. Mitokondriyal DNA neredeyse tamamen anneden kalıtılır, hücre başına birçok kopyada bulunur ve Mendelyen bir şekilde ayrışmaz, bu nedenle aktarımı ve ilişkili özelliklerin şiddeti daha az öngörülebilirdir.
- Herkes mitokondrilerini annesinden mi kalıtmaktadır?
- İnsanlarda mtDNA, yumurta aracılığıyla aktarılmaktadır, bu nedenle normal koşullar altında yavrular mitokondriyal genomlarını anneden kalıtmaktadır; babadan gelen katkı normalde elimine edilmektedir ve istisnalar nadirdir.