Mitokondriyal Genetik Mutasyonlar
Mitokondriyal genetik mutasyonlar, mitokondriyal genomun dizisindeki değişikliklerdir; tek baz sübstitüsyonlarından büyük delesyonlara ve yeniden düzenlemelere kadar çeşitlilik göstermektedir. mtDNA, enerji üreten solunum zincirinin temel bileşenlerini kodladığı için, bu tür mutasyonlar oksidatif fosforilasyonu bozabilmekte ve belirli bir eşiğin üzerinde bulunduğunda enerjiye ihtiyaç duyan dokuları etkileyen hastalıklara neden olabilmektedir.
Tanım
Mitokondriyal genetik mutasyonlar, mitokondriyal DNA'nın kalıtsal veya edinilmiş dizi değişiklikleridir. Nokta mutasyonları ve büyük ölçekli delesyonları içermektedir ve genomun kodlama veya düzenleyici işlevlerini bozarak mitokondriyal enerji metabolizmasını etkileyebilmektedir.
Kapsam
Bu konu, mtDNA'da bulunan varyant türlerini, protein kodlayan, tRNA ve rRNA genlerindeki nokta mutasyonlarını ve tek veya çoklu büyük ölçekli delesyonları incelemektedir. Bunların kalıtsal olup olmadığı veya somatik olarak ortaya çıkıp çıkmadığı da değerlendirilmektedir. Mutasyon tipinin, konumunun ve heteroplazmi düzeyinin sonuçları nasıl şekillendirdiği açıklanmaktadır. Ayrıntılı klinik sendromlar klinik-genetik başlıkları altında ele alınmaktadır; bu konu mutasyon biyolojisi düzeyinde kalmaktadır.
Temel sorular
- Mitokondriyal DNA'da ne tür mutasyonlar meydana gelmektedir?
- Nokta mutasyonları, büyük ölçekli delesyonlardan etki açısından nasıl farklılık göstermektedir?
- tRNA gen mutasyonları neden özellikle yıkıcıdır?
- Kalıtsal mtDNA mutasyonları somatik mutasyonlardan nasıl farklılaşmaktadır?
- Mutasyon tipi, konumu ve heteroplazmi birlikte sonucu nasıl belirlemektedir?
Anahtar kavramlar
- Protein kodlayan genlerdeki nokta mutasyonları
- Mitokondriyal translasyonu etkileyen tRNA ve rRNA gen mutasyonları
- Tekli ve çoklu büyük ölçekli delesyonlar
- Kalıtsal (germ hattı) ve somatik (edinilmiş) mutasyonlar
- Etkinin heteroplazmi ve eşiğe bağımlılığı
- mtDNA'nın nükleer DNA'dan daha yüksek mutasyon oranı
- Yaşla birlikte somatik mtDNA mutasyonlarının birikimi
Mekanizmalar
Mutasyonlar mtDNA'yı iki ana yolla etkilemektedir. Nokta mutasyonları, 13 protein kodlayan genden birinde yer alarak solunum zinciri alt birimini değiştirebilmekte veya bir tRNA ya da rRNA geninde bulunarak organelin kendi protein sentezi mekanizmasını bozabilmekte ve böylece birçok proteini aynı anda etkileyebilmektedir; 1988 yılında Leber kalıtsal optik nöropatisi ile ilişkili bir nokta mutasyonunun (Wallace ve arkadaşları) tanımlanması, bu tür hastalık yapıcı ilk mtDNA nokta mutasyonuydu. Büyük ölçekli delesyonlar, bitişik bir gen bloğunu ortadan kaldırmaktadır; Holt ve arkadaşları, 1988 yılında mitokondriyal miyopatide kas mtDNA'sındaki delesyonları ilk kez bildirmişlerdir. Bir mutasyonun hastalığa yol açıp açmadığı, tipine, konumuna ve kritik olarak heteroplazmi düzeyine bağlıdır, zira bir kusur genellikle ancak belirli bir eşiğin üzerinde ortaya çıkmaktadır. Bazı mutasyonlar germ hattı aracılığıyla anneden kalıtsal olarak geçerken, diğerleri yaşam boyunca dokularda ortaya çıkan somatik mutasyonlardır; mtDNA, nükleer DNA'dan daha kolay mutasyona uğramaktadır ve somatik mtDNA mutasyonları yaşla birlikte birikmektedir.
Klinik önem
mtDNA mutasyonlarının spektrumu, kas, beyin, göz, kalp ve diğer dokuları etkileyen bilinen bir grup bozukluğun temelini oluşturmaktadır ve mutasyon tipinin heteroplazmi ile etkileşimi, bu bozuklukların değişkenliğinin çoğunu açıklamaktadır. Bu madde, eğitim amaçlı olarak mutasyon biyolojisini tanımlamakta olup, herhangi bir birey için tanı kriterleri, prognoz veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
Derlemeler, patojenik mtDNA mutasyonlarının, mitokondriyi etkileyen nükleer gen defektleri ile birlikte, mitokondriyal bozuklukları kalıtsal metabolik hastalıkların daha yaygın gruplarından biri haline getirdiğini tahmin etmektedir. Bu oran yaklaşık olarak her 5.000 kişiden 1'i civarındadır, ancak tahminler popülasyona ve saptama yöntemine göre değişiklik göstermektedir.
Tarihçe
mtDNA mutasyonları ile insan hastalığı arasındaki bağlantı, 1988 yılında iki dönüm noktası niteliğindeki raporla kurulmuştur: Holt ve arkadaşları, mitokondriyal miyopatili hastalarda kas mtDNA'sındaki büyük ölçekli delesyonları tanımlamışlardır ve Wallace ve arkadaşları ise Leber kalıtsal optik nöropatisi ile ilişkili bir nokta mutasyonunu tespit etmişlerdir. Bu bulgular, mitokondriyal tıp alanını açmış ve patojenik nokta mutasyonları ile delesyonların kataloğu o zamandan beri istikrarlı bir şekilde artmıştır.
Öne çıkan isimler
- Douglas C. Wallace
- Ian J. Holt
- Anita E. Harding
- Salvatore DiMauro
İlgili konular
Temel eserler
- holt-1988
- wallace-1988-lhon
Sıkça sorulan sorular
- Mitokondriyal DNA'yı ne tür mutasyonlar etkilemektedir?
- Bunlar, protein kodlayan, tRNA veya rRNA genlerini etkileyebilen tek baz nokta mutasyonlarından, bir gen bloğunu ortadan kaldıran büyük ölçekli delesyonlara kadar çeşitlilik göstermektedir; mutasyonlar anneden kalıtsal olarak geçebilir veya yaşam boyunca somatik olarak ortaya çıkabilmektedir.
- Aynı mutasyon neden farklı insanlarda farklı etkilere yol açabilmektedir?
- mtDNA çok kopyalı olduğu için, sonuç sadece mutasyonun kendisine değil, aynı zamanda onu taşıyan moleküllerin oranına (heteroplazmi) ve hangi dokuların işlev bozukluğu eşiğini aştığına da bağlıdır.