Mitokondriyal Hastalıklar ve Sitopatiler
Mitokondriyal hastalıklar, mitokondriyal solunum zinciri ve oksidatif fosforilasyondaki kusurlardan kaynaklanan hücresel enerji metabolizması bozukluklarıdır. Mitokondriler hem nükleer hem de mitokondriyal DNA tarafından kodlandığı ve hemen hemen her dokuda bulunduğu için, bu bozukluklar genetik olarak heterojen ve klinik olarak çok sistemlidir; beyin, kas, kalp ve endokrin sistem gibi enerjiye ihtiyaç duyan dokulara karşı bir eğilim göstermektedir.
Tanım
Mitokondriyal hastalık, nükleer veya mitokondriyal genetik kökenli bir bozukluk olup, solunum zinciri ve oksidatif fosforilasyon fonksiyonundaki kusurların hücresel ATP üretimini bozmasıyla, tipik olarak enerjiye bağımlı dokuları öncelikli olarak etkileyen çok sistemli bir hastalığa yol açmaktadır.
Kapsam
Bu madde, mitokondriyal fonksiyonun çift genomlu temelini, bozulmuş oksidatif fosforilasyon kavramını, heteroplazmi ve mitokondriyal DNA'nın maternal kalıtımı gibi temel genetik prensipleri ve ortaya çıkan çok sistemli klinik paternleri ve adlandırılmış sendromları kapsamaktadır. Bu, hastalık ailesine ilişkin genel bir referans niteliğindedir ve belirli bir sendrom için yönetim rehberliği sağlamamaktadır.
Anahtar kavramlar
- Oksidatif fosforilasyon ve solunum zinciri
- Çift nükleer ve mitokondriyal DNA kontrolü
- Heteroplazmi ve eşik etkisi
- Mitokondriyal DNA'nın maternal kalıtımı
- Enerjiye ihtiyaç duyan dokuların çok sistemli tutulumu
- Biyokimyasal bir belirteç olarak laktik asidoz
- Adlandırılmış sendromlar (MELAS, MERRF, Leigh sendromu, Kearns-Sayre)
Mekanizmalar
Mitokondriler, hücresel ATP'nin çoğunu oksidatif fosforilasyon yoluyla üretir; bu süreçte elektron taşıma zinciri, ATP sentazın ADP'yi fosforile etmek için kullandığı bir proton gradyanı oluşturur. Bu zincirin kompleksleri, hem mitokondriyal hem de nükleer genom tarafından kodlanan alt birimlerden bir araya getirilir, bu nedenle hastalık her iki genomdaki kusurlardan kaynaklanabilmektedir. Mitokondriyal DNA hastalıklarının ayırt edici bir özelliği heteroplazmidir: bir hücre, normal ve mutant mitokondriyal genomların bir karışımını taşır ve hastalık ancak mutant yükün dokuya özgü bir eşiği aşması durumunda ortaya çıkar; bu da değişken ve çok sistemli sunumu açıklamaya yardımcı olmaktadır. Mitokondriyal DNA maternal olarak kalıtılır ve Mendelyen nükleer gen bozukluklarından farklı, tanınabilir bir soy ağacı paterni sunar. Bozulmuş enerji üretimi ve ikincil laktik asidoz, DiMauro ve Schon ile Gorman ve arkadaşları tarafından incelendiği üzere, klinik sendromların temelini oluşturmaktadır.
Klinik önem
Mitokondriyal hastalıklar, tek bir biyokimyasal lezyonun – enerji üretimindeki yetersizliğin – neden birçok organda görünüşte birbiriyle ilişkisiz semptomlar üretebildiğini ve kalıtımın neden maternal veya Mendelyen paternleri takip edebildiğini açıklamaktadır. Bu prensipleri tanımak, tanısal değerlendirme ve genetik danışmanlığın mantığını açıklığa kavuşturmaktadır. Bu madde, kavramsal ve kanıta dayalı görünümü özetlemekte olup, bireysel tanı veya tedavi için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Mitokondriyal hastalıklar, bir grup olarak ele alındığında, daha yaygın kalıtsal metabolik bozukluklar arasında yer almaktadır; popülasyon araştırmaları, yetişkinlerin önemli bir azınlığının patojenik mitokondriyal DNA varyantları taşıdığını göstermekle birlikte, klinik penetrans geniş ölçüde değişmektedir. Gorman ve arkadaşları, prevalansı ve genetik spektrumu özetlemektedir.
Tarihçe
Mitokondriler ile insan hastalığı arasındaki bağlantı, 1960'larda kaslarında anormal mitokondri ve gevşek bağlı oksidatif fosforilasyon görülen hastaların tanımlanmasıyla kurulmuştur. İnsan mitokondriyal genomunun haritalanması ve yirminci yüzyılın sonlarında maternal kalıtım ile heteroplazminin tanınması alanı dönüştürmüş, MELAS ve MERRF gibi adlandırılmış sendromların belirli mitokondriyal DNA varyantlarına bağlanmasına olanak sağlamıştır. Craven ve arkadaşları tarafından incelenen sonraki çalışmalar, genetik kataloğu mitokondriyal bakım ve montajı etkileyen birçok nükleer gene genişletmiştir.
Öne çıkan isimler
- Salvatore DiMauro
- Eric Schon
- Douglass Turnbull
- Patrick Chinnery
- Anu Suomalainen
İlgili konular
Temel eserler
- dimauro-schon-2003
- gorman-2016
- craven-2017
Sıkça sorulan sorular
- Mitokondriyal hastalıklar neden bu kadar çok farklı organı etkiler?
- Mitokondriler hemen hemen her hücreye enerji sağlar, bu nedenle enerji üretimindeki bir kusur, tek bir organ hastalığı yerine çok sistemli bir patern oluşturarak, en çok enerjiye ihtiyaç duyan dokulara – beyin, kas, kalp ve endokrin organlara – zarar verme eğilimindedir.
- Heteroplazmi nedir ve neden önemlidir?
- Heteroplazmi, bir hücrenin normal ve mutasyona uğramış mitokondriyal DNA karışımını içermesi anlamına gelir. Hastalık genellikle ancak mutant oranın dokuya özgü bir eşiği aşması durumunda ortaya çıkar; bu da şiddetin ve etkilenen organların bireyler arasında neden bu kadar çok değiştiğini açıklamaya yardımcı olmaktadır.