Mitokondriyal DNA Replikasyonu ve Yenilenmesi
Mitokondriyal DNA, nükleer hücre döngüsünden bağımsız olarak, özel bir mitokondriyal enzim seti tarafından sürekli olarak kopyalanmakta ve yıkıma uğramaktadır. Bu gevşek, sürekli replikasyon ve yenilenme, hücrenin mtDNA kopya sayısını sürdürmekte ve bölünmeyen hücrelerde bile mutant ile yabani tip genomların oranlarının zamanla neden değişebildiğinin temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Mitokondriyal DNA replikasyonu ve yenilenmesi, mtDNA'nın mitokondriyal replikasyon ve idame proteinleri tarafından gerçekleştirilen, sürekli, hücre döngüsünden bağımsız kopyalanması ve yıkıma uğramasıdır; bu süreç, hücre başına mtDNA molekül sayısını sürdürmekte ve düzenlemektedir.
Kapsam
Bu konu, mitokondriyal genomun nasıl replike edildiğini ve sürdürüldüğünü kapsamaktadır: replikasyon orijinleri ve promotorlarının bulunduğu kontrol bölgesi, çekirdek replikasyon mekanizması (mtDNA polimeraz, helikaz ve tek sarmal bağlayıcı proteinler), hücre döngüsünden bağımsız gevşek replikasyon kavramı ve kopya sayısını düzenleyen sürekli yenilenme. Genomun gen içeriği (ilişkili bir yapı konusu) veya replikasyon hatalarının hastalık olarak sonuçları (bir mutasyonlar konusu) bu kapsamda ele alınmamaktadır, ancak kısaca değinilebilir.
Temel sorular
- Mitokondriyal DNA nasıl replike edilir ve replikasyon ile transkripsiyon nerede başlar?
- Mitokondriyal replikasyon mekanizmasını hangi proteinler oluşturur?
- 'Gevşek' replikasyon ne anlama gelir ve nükleer DNA replikasyonundan nasıl farklıdır?
- mtDNA kopya sayısı, sürekli yenilenme yoluyla nasıl sürdürülür?
- Hücre döngüsünden bağımsız replikasyon, heteroplazminin zamanla kaymasına neden izin verir?
Anahtar kavramlar
- Kontrol bölgesi (D-loop) orijinleri ve promotorları
- Hücre döngüsünden bağımsız, gevşek replikasyon
- Mitokondriyal DNA polimeraz gama (POLG)
- TWINKLE helikaz ve mitokondriyal tek sarmal bağlayıcı protein
- Sürekli sentez ve yıkım (yenilenme)
- mtDNA kopya sayısı düzenlemesi
- Genomların replikatif ayrışması
Mekanizmalar
Hayvan mtDNA'sının replikasyonu, kodlama yapmayan kontrol bölgesinde başlamakta ve nükleer replikasyon aparatından ziyade küçük, özel bir mekanizma tarafından yürütülmektedir: mitokondriyal DNA polimeraz gama yeni sarmalları sentezlemekte, bir helikaz (TWINKLE) kalıbı açmakta ve bir tek sarmal bağlayıcı protein açıkta kalan sarmalı stabilize etmektedir; transkripsiyon ise primerleri sağlamaktadır (Clayton, 1982; Gustafsson ve arkadaşları, 2016). Tam insan dizisi (Anderson ve arkadaşları, 1981), kontrol bölgesini ve düzenleyici elementlerini konumlandırmıştır. Kritik olarak, mtDNA replikasyonu 'gevşektir'; hücre döngüsü boyunca ilerlemekte ve S fazında bir kez kopyalanan nükleer DNA'nın aksine, bölünmeyen, post-mitotik hücrelerde bile devam etmektedir. Moleküller sürekli olarak sentezlenmekte ve yıkıma uğramakta, bu yenilenme ise kopya sayısını düzenlenmiş bir aralıkta tutmaktadır. Bireysel moleküller, hücre döngüsünün katı kayıt tutma mekanizması olmaksızın replike edildiği ve bölündüğü için, varyant ve yabani tip genomların göreceli oranları kayabilir, bu da heteroplazminin zamanla değişmesine olanak tanımaktadır.
Klinik önem
mtDNA'yı replike eden ve sürdüren proteinler, nükleusta kodlanmaktadır ve bu mekanizmadaki kusurlar, mitokondriyal genomun bütünlüğünü veya miktarını tehlikeye atabilmekte, nükleer genetiği mitokondriyal fonksiyonla ilişkilendirmektedir. Gevşek replikasyon ve yenilenmenin anlaşılması, mutant genom oranlarının dokularda yaşam boyu nasıl değişebildiğini de açıklamaktadır. Bu madde, genom idamesi hakkında eğitsel bir arka plan sunmakta olup, klinik veya terapötik rehberlik sağlamamaktadır.
Tarihçe
Hayvan mtDNA replikasyon mekanizması, büyük ölçüde David Clayton ve arkadaşlarının 1970'lerden itibaren yaptığı çalışmalarla karakterize edilmiştir; bu çalışmalar, kontrol bölgesi orijinlerini haritalamış ve replikasyonun yer değiştirme döngüsünde başladığını tanımlamış, 1982 tarihli derlemesinde özetlenmiştir. 1981'deki tam insan dizisi, bu düzenleyici elementleri haritaya yerleştirmiştir. Daha sonraki moleküler çalışmalar, çekirdek idame proteinlerini, polimeraz gama'yı, TWINKLE helikazı ve mitokondriyal tek sarmal bağlayıcı proteini tanımlamış ve kopya sayısının ve yenilenmenin modern derlemelerde sentezlendiği gibi nasıl düzenlendiğini detaylandırmıştır.
Öne çıkan isimler
- David A. Clayton
- Nils-Göran Larsson
- Maria Falkenberg
- Claes M. Gustafsson
İlgili konular
Temel eserler
- clayton-1982
- anderson-1981
Sıkça sorulan sorular
- Mitokondriyal DNA sadece bir hücre bölündüğünde mi kopyalanır?
- Hayır. Nükleer DNA'nın aksine, mtDNA sürekli ve hücre döngüsünden bağımsız olarak replike edilir, bu nedenle nöronlar ve kas lifleri gibi bölünmeyen hücrelerde bile kopyalanır ve yıkıma uğrar.
- Mitokondriyal DNA'yı hangi enzim kopyalar?
- Özel mitokondriyal DNA polimeraz gama, yeni mtDNA sarmallarını sentezler; bu enzim, kalıbı çözen bir helikaz ve tek sarmal bağlayıcı bir proteinle birlikte çalışır. Bu proteinlerin hepsi nükleer genler tarafından kodlanır ve mitokondrilere ithal edilir.