Heteroplazmi
Heteroplazmi, tek bir hücre, doku veya birey içinde birden fazla mitokondriyal DNA dizisinin bulunması durumudur; genellikle normal (yabanıl tip) ve varyant moleküllerin bir karışımı şeklinde ortaya çıkmaktadır. Her hücre çok sayıda mtDNA kopyası taşıdığından, patojenik bir varyantın nadiren hepsini etkilediği görülmektedir; mutant olan oran, yani heteroplazmi düzeyi, mitokondriyal disfonksiyonun ortaya çıkıp çıkmayacağının ve nasıl ortaya çıkacağının merkezi bir belirleyicisidir.
Tanım
Heteroplazmi, bir hücre, doku veya birey içinde iki veya daha fazla farklı mitokondriyal DNA genotipinin bir arada bulunması durumudur; belirli bir varyantı taşıyan moleküllerin oranı heteroplazmi düzeyini oluşturmaktadır; homoplazmide ise tüm kopyalar tek bir diziyi paylaşmaktadır.
Kapsam
Bu konu, heteroplazmiyi ve onun karşıtı olan homoplazmiyi tanımlamakta, mutant oranlarının rastgele bölüşüm (random partitioning) ve genetik darboğaz (genetic bottleneck) yoluyla hücreler ve nesiller arasında nasıl değiştiğini açıklamakta ve bir fenotipin ancak kritik bir mutant yükün üzerinde ortaya çıktığı eşik etkisini (threshold effect) tanıtmaktadır. Heteroplazmiyi mekanistik bir kavram olarak ele almaktadır; belirli sendromların klinik tanımları klinik-genetik konularına aittir.
Temel sorular
- Bir hücrenin homoplazmik olmaktan ziyade heteroplazmik olması ne anlama gelmektedir?
- Mutant mtDNA oranı hücreler, dokular ve nesiller arasında nasıl değişmektedir?
- Eşik etkisi nedir ve neden önemlidir?
- Genetik darboğaz, yavruların heteroplazmisini nasıl etkilemektedir?
- Aynı kişide heteroplazmi düzeyleri neden dokular arasında farklılık gösterebilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Heteroplazmi ve homoplazmi
- Heteroplazmi düzeyi (mutant fraksiyonu)
- Biyokimyasal ve klinik ifade için eşik etkisi
- Hücre bölünmesinde mtDNA'nın rastgele bölüşümü (replikatif segregasyon)
- Mitokondriyal genetik darboğaz
- Dokuya özgü heteroplazmi dağılımı
- Eşey hattında varyantlara karşı veya varyantlar lehine seçilim
Mekanizmalar
Bir hücre çok sayıda mtDNA molekülü içerdiğinden, yeni bir varyant yabanıl tip kopyaların oluşturduğu bir arka plan üzerinde ortaya çıkarak heteroplazmiye yol açmaktadır. Hücre bölündüğünde, mtDNA kopyaları yavru hücreler arasında az çok rastgele bölüşülmektedir (replikatif segregasyon), bu nedenle mutant oranları bazı soylarda yukarı, bazılarında ise aşağı doğru kayabilmekte, bu da dokudan dokuya farklılıklar yaratmaktadır. Biyokimyasal bir kusur ve bunun sonucunda ortaya çıkan herhangi bir fenotip, genellikle mutant fraksiyon bir eşiği aştığında ortaya çıkmaktadır; bu eşik, birçok patojenik nokta mutasyonu ve delesyonu için sıklıkla yüksek bir orandır, böylece kalan yabanıl tip genomlar bu seviyenin altında telafi sağlayabilmektedir (Wallace, 1999). Nesiller arasında, oogenez sırasında meydana gelen ve mtDNA moleküllerinin yalnızca bir alt kümesinin bir sonraki nesli etkili bir şekilde oluşturduğu gelişimsel bir darboğaz, yavruların heteroplazmi düzeyini annenin düzeyinden keskin bir şekilde uzaklaştırabilmektedir (Wai ve arkadaşları, 2008), ve eşey hattı seçilimi (germline selection) en zararlı varyantlara karşı etki gösterebilmektedir (Fan ve arkadaşları, 2008). Hassas dizileme, düşük düzey heteroplazminin sağlıklı dokularda bile yaygın olduğunu göstermiştir (He ve arkadaşları, 2010).
Klinik önem
Heteroplazmi ve eşik etkisi, aynı mtDNA varyantının bir kişide şiddetli hastalığa neden olurken başka bir kişide sessiz kalmasının ve şiddetin organlar arasında farklılık gösterip yaşla birlikte değişmesinin nedenlerini açıklamaya yardımcı olmaktadır. Bu anlayış, mitokondriyal durumlarda değişkenliğin ve tekrarlamanın nasıl yorumlandığının temelini oluşturmaktadır; bu giriş eğitici nitelikte olup bireyselleştirilmiş prognostik veya tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Tarihçe
1980'lerin sonlarında patojenik mtDNA mutasyonları tanımlandığında, etkilenen bireylerin sıklıkla mutant ve normal genom karışımları taşıdığı açıkça ortaya çıkmıştır ve fenotipin mutant orana neden bağlı olduğunu açıklamak için eşik etkisi ileri sürülmüştür. 2000'li yıllardaki çalışmalar, nesiller arası darboğazın kantitatif temelini açıklığa kavuşturmuş ve eşey hattı seçilimini göstermiştir; derin dizileme ise daha sonra düşük düzey heteroplazminin normal dokuların yaygın bir özelliği olduğunu ortaya koymuştur.
Tartışmalar
- Nesiller arası darboğaz nasıl oluşmaktadır?
- Anne ve yavrular arasındaki heteroplazmideki hızlı değişimlerin esas olarak mtDNA kopya sayısındaki azalmadan mı, genomların yalnızca bir alt popülasyonunun replikasyonundan mı, yoksa fiziksel bölüşümden mi kaynaklandığı araştırılmış ve tartışılmıştır; kanıtlar moleküllerin bir alt kümesinin replikasyonuna işaret etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Douglas C. Wallace
- Eric A. Shoubridge
- Salvatore DiMauro
İlgili konular
Temel eserler
- wallace-1999
- wai-2008
Sıkça sorulan sorular
- Heteroplazmi ile homoplazmi arasındaki fark nedir?
- Homoplazmi, bir hücrenin tüm mitokondriyal DNA kopyalarının aynı diziyi paylaşması anlamına gelmektedir; heteroplazmi ise hücrenin genellikle normal ve varyant moleküller olmak üzere iki veya daha fazla dizinin bir karışımını taşıması anlamına gelmektedir.
- Heteroplazmi düzeyi hastalık için neden önemlidir?
- Birçok patojenik mtDNA varyantı, biyokimyasal bir kusura ancak mutant fraksiyon bir eşiği aştığında neden olmaktadır; bu seviyenin altında kalan normal genomlar telafi sağlayabilmektedir, bu nedenle daha yüksek heteroplazmi daha şiddetli etkilerle ilişkilendirilme eğilimindedir.