Doğuştan Metabolizma Hataları
Doğuştan metabolizma hataları, genetik bir kusurun metabolik bir yolda belirli bir enzimi, taşıyıcıyı veya kofaktörü bozması sonucu bir substratın birikmesi, bir ürünün eksik olması veya alternatif bir yolun aktive olmasıyla karakterize kalıtsal bozukluklardır. Bireysel olarak nadir olsalar da toplu olarak önemli olan bu hatalar, karbonhidrat, amino asit, yağ asidi, mitokondriyal enerji ve diğer birçok metabolik yolu kapsar ve klasik biyokimya ile klinik genetik arasında bir köprü oluştururlar.
Tanım
Doğuştan metabolizma hatası, genellikle monogenik olan, bir enzim veya taşıyıcı proteindeki bir kusurun metabolik bir yolu bozarak toksik bir öncülün birikmesi, temel bir ürünün eksikliği veya bozulmuş enerji üretimi yoluyla hastalığa neden olduğu kalıtsal bir bozukluktur.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu kalıtsal metabolik hastalıklar grubuna yönlendirir: tıkanmış bir yolun birleştirici kavramı, geniş mekanistik kategoriler (zehirlenme tipi, enerji eksikliği tipi ve depolama/kompleks molekül bozuklukları) ve popülasyon yenidoğan taramasının rolü. Glikojen depo hastalıkları, mitokondriyal sitopatiler, aminoasidopatiler ve organik asidemiler, yağ asidi oksidasyon bozuklukları ve üre döngüsü bozuklukları gibi ayrıntılı hastalık aileleri alt başlıklarda ele alınmaktadır. Bu, bir referans genel bakışıdır, klinik yönetim kaynağı değildir.
Alt konular
Anahtar kavramlar
- Tanımlanmış bir yolda enzim veya taşıyıcı eksikliği
- Substrat birikimi ve ürün eksikliği
- Zehirlenme tipi bozukluklar
- Enerji eksikliği (mitokondriyal) bozuklukları
- Depolama ve kompleks molekül bozuklukları
- Otozomal resesif ve diğer kalıtım paternleri
- Tandem kütle spektrometrisi ile yenidoğan taraması
- Akut metabolik dekompansasyon
Mekanizmalar
Patojenik bir varyant, belirli bir enzim, kofaktör veya taşıyıcının aktivitesini azaltır, böylece yolundaki akış kesintiye uğrar. Klinik sonuçlar, tıkanıklığın nerede olduğuna bağlıdır: yukarı akış substratı veya yan ürünleri toksik seviyelere birikebilir (birçok aminoasidopati, organik asidemi ve üre döngüsü bozukluğunda görülen zehirlenme paterni), aşağı akış ürünü eksik olabilir veya hücre enerji üretemeyebilir veya kullanamayabilir (mitokondriyal ve yağ asidi oksidasyon bozukluklarındaki patern). Faydalı bir düzenleme şeması, bu durumları küçük molekül zehirlenme bozuklukları, enerji metabolizması bozuklukları ve kompleks molekül bozuklukları olarak gruplandırır. Birçok yol ortak ara ürünlerde birleştiği için, plazma amino asitleri, idrar organik asitleri ve açilkarnitin profilleri gibi biyokimyasal belirteçler, tüm kategorilerin taranmasına ve önceliklendirilmesine olanak tanır.
Klinik önem
Doğuştan metabolizma hataları, tek bir gen kusurunun tüm organizma düzeyinde biyokimyayı nasıl bozabileceğini ve biyokimyasal muhakemenin tanının temelini nasıl oluşturduğunu göstermektedir. Geniş kategorileri tanımak, popülasyon yenidoğan taramasının semptomlar ortaya çıkmadan önce bu durumların birkaçını neden hedeflediğini açıklamaktadır. Bu giriş, kavramsal çerçeveyi ve kanıtların ve taramanın nasıl düzenlendiğini açıklamaktadır; bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel değildir.
Epidemiyoloji
Her bir bozukluk nadirdir, ancak bir grup olarak doğuştan metabolizma hataları yenidoğanların önemli bir kısmını etkilemektedir; tandem kütle spektrometrisi kullanan genişletilmiş tarama programları artık tek bir kurutulmuş kan lekesinden düzinelerce durumu tespit edebilmektedir ve Wilcken ve arkadaşlarının yenidoğan kohortu gibi popülasyon çalışmaları, taramanın tespit ve sonuçları nasıl değiştirdiğini nicel olarak belirlemiştir.
Tarihçe
Archibald Garrod, yirminci yüzyılın başlarındaki Croonian Dersleri'nde doğuştan metabolizma hataları ifadesini tanıtmış, alkaptonüri gibi durumların kimyasal yollardaki kalıtsal blokajları yansıttığını öne sürmüştür – bu fikir, tek gen tek enzim kavramını öngörmüştür. Yirminci yüzyıl boyunca, enzimoloji, kromatografi ve kütle spektrometrisindeki ilerlemeler, tanınan bozuklukların kataloğunu genişletmiş ve daha sonra tandem kütle spektrometrisi ile genişletilen yenidoğan taramasının tanıtılması, bu durumların birçoğunu geç klinik tanıdan presemptomatik tespiti taşımıştır.
Öne çıkan isimler
- Archibald Garrod
- Jean-Marie Saudubray
- Bridget Wilcken
- Nenad Blau
İlgili konular
Temel eserler
- garrod-1908
- wilcken-2003
- saudubray-2016
Sıkça sorulan sorular
- Doğuştan metabolizma hatası ne anlama gelmektedir?
- Genetik bir kusurun metabolik bir yolda bir enzimi, kofaktörü veya taşıyıcıyı bozması sonucu bir maddenin birikmesi, temel bir ürünün eksik olması veya hücrenin normal şekilde enerji üretememesiyle karakterize kalıtsal bir bozukluktur.
- Bu bozuklukların çoğu neden yenidoğan taramasına dahil edilmektedir?
- Birçok doğuştan metabolizma hatası, semptomlar belirginleşmeden önce geri dönüşü olmayan zararlara neden olmakta, ancak tespit edilebilir biyokimyasal izler bırakmaktadır. Tandem kütle spektrometrisi, bu belirteçlerin çoğunu tek bir kurutulmuş kan lekesinden ölçebilir ve böylece birçok bozukluğun doğumdan kısa bir süre sonra tespit edilmesini sağlar.