MHC Sınıf I Molekülleri ve Antijen Sunum Yolları
MHC sınıf I molekülleri, neredeyse tüm çekirdekli hücrelerde ifade edilen, esas olarak hücre içinde sentezlenen proteinlerden türeyen peptitleri sergileyen hücre yüzeyi glikoproteinleridir. Bu endojen peptitleri CD8+ sitotoksik T hücrelerine sunarak, bağışıklık sisteminin virüslerle enfekte olmuş veya anormal hale gelmiş hücreleri tespit etmesini sağlamaktadırlar. Sınıf I molekülü, polimorfik bir ağır zincir ile değişmez beta-2-mikroglobulin'in eşleşmesiyle oluşmaktadır.
Tanım
Bir MHC sınıf I molekülü, polimorfik bir transmembran ağır zincir ile beta-2-mikroglobulin'den oluşan, kapalı bir olukta kısa peptitleri (genellikle 8-10 kalıntı) bağlayan ve bunları hücre yüzeyinde CD8+ T hücrelerine sunan bir heterodimer olarak tanımlanmaktadır.
Kapsam
Bu konu, MHC sınıf I molekülünün mimarisini, peptit bağlama oluğunu, sitozolik (endojen) yükleme yolunu ve sınıf I'in CD8+ T-hücre gözetimindeki rolünü kapsamaktadır. Moleküler immünoloji üzerine eğitici bir referans olup, klinik tipleme veya tedaviyi ele almamaktadır.
Temel sorular
- Sınıf I'in kapalı peptit bağlama oluğu nasıl inşa edilmektedir ve neden kısa peptitleri tercih etmektedir?
- Sınıf I tarafından sunulan peptitler nereden gelmektedir?
- Sınıf I sunumu, CD8+ T hücrelerinin hücre içi enfeksiyonu tespit etmesini nasıl sağlamaktadır?
- Beta-2-mikroglobulin, sınıf I birleşimi ve stabilitesinde hangi rolü oynamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Ağır zincir ve beta-2-mikroglobulin
- Kapalı peptit bağlama oluğu
- Endojen (sitozolik) antijen yolu
- Proteazom ve TAP bağımlı peptit tedariki
- Peptit yükleme kompleksi
- CD8+ sitotoksik T-hücre tanınması
- Çekirdekli hücrelerde neredeyse her yerde ifade edilmesi
Mekanizmalar
Sınıf I ağır zinciri, üç hücre dışı alana katlanmaktadır; membrana uzak alfa-1 ve alfa-2 alanları, her iki ucu kapalı bir oluk oluşturmaktadır ve bu oluk, bağlı peptitleri uçlarından sabitlenmiş yaklaşık 8-10 kalıntı ile sınırlamaktadır. Beta-2-mikroglobulin, katlanmayı stabilize etmek için kovalent olmayan bir şekilde bağlanmaktadır. Peptitler, büyük ölçüde proteazom tarafından sitozolde üretilmekte ve antijen işleme ile ilişkili taşıyıcı (TAP) tarafından endoplazmik retikuluma pompalanmaktadır; burada peptit yükleme kompleksi, stabil peptit-MHC'nin birleşmesine yardımcı olmaktadır. Yüklenmiş molekül yüzeye taşınmakta, burada bir CD8+ T hücresi, T-hücre reseptörü ve CD8 ko-reseptörü aracılığıyla ona bağlanabilmektedir. HLA-A2'nin ilk kristal yapısı, bu oluğu ve bağlı peptit yoğunluğunu ortaya koymuş, derlemeler ise tedarik yolunu sınıf I birleşimi ile bütünleştirmektedir.
Klinik önem
Sınıf I sunumu, virüslere ve tümörlere karşı sitotoksik T-hücre yanıtlarının temelini oluşturmakta ve transplantasyon, viral immün kaçış ve tümör immünolojisi ile klinik önem taşımaktadır. Bu madde, moleküler yolu eğitim amaçlı açıklamakta olup, bireysel tanısal veya terapötik kararlar için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Burada özetlenen yapısal ve yol bilgisi, önemli kristalografi çalışmalarından ve klinik kılavuzlardan ziyade yerleşik hücre biyolojisini tanımlayan hakemli immünoloji derlemelerinden ve ders kitaplarından kaynaklanmaktadır.
Tarihçe
Sınıf I molekülleri ilk olarak transplantasyon antijenleri olarak tanımlanmış, daha sonra 1970'lerdeki MHC-kısıtlama deneyleri aracılığıyla sitotoksik T-hücre tanınmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bjorkman ve arkadaşlarının 1987'deki HLA-A2 kristal yapısı, peptit bağlama oluğunu doğrudan göstererek ve tek bir katlanmanın nasıl geniş bir peptit çeşitliliğini sunabileceğini açıklayarak bir dönüm noktası olmuştur. Sonraki çalışmalar, oluğu besleyen proteazom-TAP-peptit yükleme kompleksi yolunu haritalamıştır.
Öne çıkan isimler
- Pamela Bjorkman
- Don Wiley
- Jack Strominger
- Peter Cresswell
İlgili konular
Temel eserler
- bjorkman-1987
- neefjes-2011
- blum-2013
Sıkça sorulan sorular
- Hangi hücreler MHC sınıf I'i ifade etmektedir?
- Neredeyse tüm çekirdekli hücreler MHC sınıf I'i ifade etmektedir; bu da bağışıklık sisteminin vücuttaki hemen hemen her hücrenin iç protein içeriğini denetlemesini sağlamaktadır.
- Sınıf I peptitleri neden kısadır?
- Sınıf I peptit bağlama oluğu her iki ucundan kapalıdır, bu nedenle bir peptiti uçlarından sabitlemekte ve tipik olarak yaklaşık 8-10 amino asit uzunluğunda yalnızca kısa fragmanları barındırmaktadır.