İnsülinin Etki Mekanizması ve Reseptör Sinyalizasyonu
İnsülin, hedef hücreleri üzerinde hücre yüzeyindeki bir reseptör tirozin kinaz olan insülin reseptörüne bağlanarak etki göstermektedir. Reseptör aktivasyonu, kas ve yağ dokusunda glikoz alımını sağlamak üzere glikoz taşıyıcı GLUT4'ü hücre zarına taşıyan ve karaciğerde glikoz üretimini baskılarken depolamayı teşvik eden bir hücre içi sinyal kaskadını başlatmaktadır. Bu sinyaller, vücudun yemek sonrası anabolik, yakıt depolayan bir duruma geçişini koordine etmektedir.
Tanım
İnsülinin etki mekanizması, insülinin hücre yüzeyindeki reseptör tirozin kinazına bağlanmasıyla, başlıca IRS-PI3K-Akt yolu olmak üzere hücre içi sinyal kaskadlarını aktive ederek glikoz alımını ve depolanmasını uyaran ve hepatik glikoz üretimini baskılayan moleküler olaylar zinciridir.
Kapsam
Bu konu, insülin reseptörünü ve tirozin kinaz aktivitesini, insülin reseptör substrat (IRS) proteinlerini, metabolik eylemlere aracılık eden PI3K-Akt dalını, GLUT4 translokasyonunu ve glikoz alımını ve bozulmuş sinyalizasyon olarak insülin direnci kavramını kapsamaktadır. Tanı veya tedavi rehberliği olmaksızın, normal sinyal fizyolojisi ve bunun düzensizliğine dair referans-eğitimsel bir açıklama sunulmaktadır.
Temel sorular
- İnsülin reseptörü, hormon bağlanmasını hücre içi bir sinyale nasıl dönüştürmektedir?
- İnsülin sinyal ağının ana dalları nelerdir ve her biri ne işe yaramaktadır?
- İnsülin sinyalizasyonu, glikoz alımına izin vermek için GLUT4'ü zara nasıl taşımaktadır?
- İnsülin karaciğer, kas ve yağ dokusunda nasıl farklı etki göstermektedir?
- İnsülin direnci, sinyalizasyon düzeyinde neyi temsil etmektedir?
Anahtar kavramlar
- İnsülin reseptörü (reseptör tirozin kinaz)
- İnsülin reseptör substrat (IRS) proteinleri
- PI3K-Akt sinyalizasyonu
- GLUT4 translokasyonu
- Glikojen sentezi ve glukoneogenez baskılanması
- Ras-MAPK büyüme yolu
- İnsülin direnci
Temel kuramlar
- İnsülin sinyalizasyonunun metabolik kolu olarak IRS-PI3K-Akt yolu
- İnsülin bağlanması, reseptör tirozin kinazı aktive ederek IRS proteinlerini fosforile etmektedir; bunlar PI3K'yı toplayarak Akt'yi aktive etmektedir. Akt, GLUT4 translokasyonunu, glikojen sentezini ve glukoneogenezin baskılanmasını yönlendiren merkezi düğümdür; ayrı bir Ras-MAPK kolu ise büyüme ile ilgili etkileri düzenlemektedir.
Mekanizmalar
İnsülin, reseptörünün hücre dışı alfa-alt birimlerine bağlanarak, otofosforilasyon yapan ve insülin reseptör substrat (IRS) proteinlerini fosforile eden beta-alt birimlerinin hücre içi tirozin kinazını aktive etmektedir. Fosforile IRS, PI3K'yı toplayarak Akt'yi (PKB) aktive eden lipid sinyalleri üretmektedir. Akt, insülinin metabolik etkilerini yönlendirmektedir: kas ve yağ dokusunda glikoz alımına izin vermek için GLUT4 veziküllerinin plazma zarına translokasyonu, glikojen sentezinin aktivasyonu ve hepatik glukoneogenezin baskılanması. Paralel bir Ras-MAPK dalı, hormonun büyümeyi teşvik edici etkilerine aracılık etmektedir. İnsülin direnci, bu ağdaki bozulmuş iletimi, genellikle IRS-PI3K-Akt düzeyinde yansıtmaktadır (Saltiel & Kahn, 2001; Petersen & Shulman, 2018; Shepherd & Kahn, 1999).
Klinik önem
Bozulmuş insülin sinyalizasyonu, tip 2 diyabet, obezite ve metabolik sendromun temel bir özelliği olan insülin direncinin moleküler tanımıdır. Kaskaddaki hangi adımların etkilendiğini anlamak, araştırmacıların metabolik hastalığı ve insülin duyarlılığını artıran yaklaşımların etkisini nasıl yorumladığını şekillendirmektedir. Bu madde, eğitimsel referans amacıyla normal sinyalizasyonu ve bozulmasını tanımlamakta olup, tanı veya tedavi için bir temel teşkil etmemektedir (Samuel & Shulman, 2012).
Tarihçe
İnsülin reseptörü 1980'lerde bir tirozin kinaz olarak karakterize edilmiş, IRS adaptör proteinleri ve PI3K-Akt kaskadı ise 1990'lar boyunca tanımlanarak insülin etkisinin moleküler haritası oluşturulmuştur. GLUT4'ün insüline duyarlı glikoz taşıyıcısı olduğunun anlaşılması, sinyal kaskadını glikoz alımına bağlamış ve daha sonraki çalışmalar bu yoldaki kusurları insülin direncine bağlamıştır (Shepherd & Kahn, 1999; Saltiel & Kahn, 2001).
Tartışmalar
- İnsülin direncinin temel lezyonu nerede yatmaktadır?
- İnsülin direnci, çeşitli şekillerde lipid kaynaklı proksimal sinyalizasyon inhibisyonuna, enflamatuar yollara, mitokondriyal disfonksiyona ve diğer mekanizmalara atfedilmiştir; hangi kusurların birincil, hangilerinin ikincil olduğu ve dokular arasında nasıl farklılık gösterdikleri tartışılmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- C. Ronald Kahn
- Alan Saltiel
- Gerald Shulman
- Barbara Kahn
- Morris White
İlgili konular
Temel eserler
- saltiel-kahn-2001
- shepherd-kahn-1999
- petersen-shulman-2018
Sıkça sorulan sorular
- İnsülin hücrelerin glikoz almasına nasıl yardımcı olmaktadır?
- GLUT4 taşıyıcısını kas ve yağ hücrelerinin yüzeyine taşıyan (reseptörden IRS'ye, oradan PI3K'ya ve Akt'ye uzanan) bir sinyal kaskadını aktive ederek, glikozun hücreye girmesi için bir kanal açmaktadır.
- Moleküler düzeyde insülin direnci nedir?
- İnsüline karşı azalmış bir hücresel yanıttır; bu durumda reseptörün aşağı akışındaki sinyal kaskadı sinyali zayıf iletmekte, böylece hedef dokular daha az glikoz almakta ve karaciğer glikoz çıkışını daha az etkili bir şekilde baskılamaktadır.