Homolog Rekombinasyon ve Homolog Olmayan Uç Birleştirme
Çift sarmallı bir kırık, DNA sarmalının her iki ipliğini de keser ve yanlış onarıldığında genetik materyal kaybına veya kromozomal yeniden düzenlemeye neden olabilmektedir. Hücreler bu tür kırıkları iki ana yolla onarmaktadır: sağlam bir homolog şablondan diziyi kopyalayan ve büyük ölçüde hatasız olan homolog rekombinasyon ile kırık uçları doğrudan birleştiren ve her an etkili olabilen ancak birleşim yerinde küçük değişiklikler oluşturabilen homolog olmayan uç birleştirme.
Tanım
Homolog rekombinasyon (HR), çift sarmallı kırıkları, genellikle kardeş kromatit olan homolog bir DNA dizisini doğru yeniden sentez için şablon olarak kullanarak onarmaktadır; buna karşılık homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ), kırık uçları dizi homolojisine çok az ihtiyaç duyarak veya hiç ihtiyaç duymadan doğrudan ligasyon yoluyla onarmaktadır.
Kapsam
Bu madde, çift sarmallı kırık onarımının iki yolunu karşılaştırmaktadır; buna her bir yolun adımları, yol seçimini yönlendirmede uç kesiminin (end resection) rolü ve hücre döngüsü fazının hangi yolun baskın olduğu üzerindeki etkisi dahildir. Bu, mekanistik bir referanstır ve klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Her bir yol çift sarmallı bir kırığı nasıl onarmaktadır?
- Bir kırığın rekombinasyonla mı yoksa uç birleştirmeyle mi onarılacağını ne belirlemektedir?
- Homolog rekombinasyon neden genellikle doğru, uç birleştirme ise bazen doğru değildir?
- Hücre döngüsü yol seçimini nasıl etkilemektedir?
Anahtar kavramlar
- Çift sarmallı kırık
- Uç kesimi (end resection)
- Homolog şablon (kardeş kromatit)
- İplik istilası (strand invasion)
- Doğrudan uç ligasyonu
- Hücre döngüsüne bağlı yol seçimi
- Hatasız ve hata eğilimli onarım
- Kromozomal yeniden düzenleme
Mekanizmalar
Yol seçimi büyük ölçüde kırık uçların kesilip kesilmemesine göre belirlenmektedir. Homolog olmayan uç birleştirmede, uçlar bağlanır ve minimal düzeyde işlenir, ardından doğrudan ligasyona uğrar; Lieber, bu yolun hücre döngüsü boyunca nasıl işleyebildiğini ve memeli hücrelerinde baskın yol olduğunu, ancak birleşim yerindeki diziyi ara sıra değiştirme maliyetiyle çalıştığını açıklamaktadır. Homolog rekombinasyonda, uçlar tek sarmallı DNA'yı açığa çıkarmak için kesilir, bu tek sarmallı DNA daha sonra doğru yeniden sentezi başlatmak için genellikle kardeş kromatit olan homolog bir şablonu istila eder; Jasin ve Rothstein, dizinin sağlam bir kopyasının kullanılmasının bu yolu büyük ölçüde hatasız hale getirdiğini detaylandırmaktadır. Branzei ve Foiani, seçimin neden hücre döngüsüne bağlı olduğunu açıklamaktadır: homolog rekombinasyon, bir kardeş kromatitin şablon olarak mevcut olduğu S ve G2 fazlarında tercih edilirken, uç birleştirme böyle bir şablonun bulunmadığı durumlarda etkili olabilmektedir.
Klinik önem
BRCA1 ve BRCA2 dahil olmak üzere homolog rekombinasyonun bileşenleri, kaybı kalıtsal kanser yatkınlığı ve tümörlerin belirli DNA hasarı veren ve hedefe yönelik ajanlara duyarlılığı ile ilişkili olan tümör baskılayıcılardır; bu madde, bu ilişkileri mekanistik bir arka plan olarak tanımlamakta olup, herhangi bir bireyin tanısı veya tedavisi için bir rehberlik olarak sunmamaktadır.
Tarihçe
Homolog rekombinasyon ilk olarak mayoz ve mikrobiyal rekombinasyonun genetik çalışmaları aracılığıyla anlaşılmış ve kromozomal çift sarmallı kırıkların onarımındaki rolü mayada ve ardından memeli hücrelerinde belirlenmiştir. Homolog olmayan uç birleştirmenin moleküler bileşenleri kısmen radyasyona duyarlı ve immün yetmezlikli mutantlar aracılığıyla tanımlanmıştır, zira bu yol aynı zamanda antikor gen yeniden düzenlenmesi sırasında oluşan kırıkları da birleştirmektedir ve bu iki yol daha sonra daha geniş DNA hasarı yanıtı çerçevesine yerleştirilmiştir.
Öne çıkan isimler
- Maria Jasin
- Rodney Rothstein
- Michael Lieber
- Stephen Jackson
İlgili konular
Temel eserler
- jasin-rothstein-2013
- lieber-2010
- branzei-foiani-2008
Sıkça sorulan sorular
- Homolog rekombinasyon neden uç birleştirmeden daha doğru kabul edilmektedir?
- Homolog rekombinasyon, eksik diziyi genellikle kardeş kromatit olan sağlam bir homolog şablondan kopyalayarak orijinal diziyi geri kazandırmaktadır; buna karşılık homolog olmayan uç birleştirme, uçları doğrudan birleştirir ve birleşim yerinde birkaç nükleotit ekleyebilir veya çıkarabilir.
- Hücre her bir yolu ne zaman kullanmaktadır?
- Homolog rekombinasyon, bir kardeş kromatitin şablon olarak mevcut olduğu S ve G2 fazlarında tercih edilirken, homolog olmayan uç birleştirme, şablonun bulunmadığı durumlar da dahil olmak üzere hücre döngüsü boyunca işleyebilmektedir.