DNA Hasarı ve Onarım Mekanizmaları
DNA, replikasyon hataları ve hücre içi ve dışından gelen kimyasal ve fiziksel saldırılarla sürekli olarak değişime uğramaktadır. DNA hasarı ve onarım mekanizmaları, bu lezyonları tespit eden ve ya düzelten ya da hücre döngüsü durması ve hücre ölümü gibi hücresel yanıtları tetikleyen biyokimyasal yollar bütünüdür. Bunlar birlikte, hücre bölünmeleri boyunca ve bir organizmanın yaşam süresi boyunca genomun bütünlüğünü korumaktadır.
Tanım
DNA hasarı ve onarım mekanizmaları, DNA'daki lezyonları tanıyan, mümkün olduğunda doğru diziyi veya yapıyı geri kazandıran ve hasarı hücre döngüsü mekanizmasına sinyalleyen hücresel yolları içermektedir; bunlar topluca genom stabilitesini korumaktadır.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu başlıca DNA lezyon sınıflarına ve bunlara karşı koyan ana onarım yollarına yönlendirmektedir: baz lezyonlarının doğrudan tersine çevrilmesi ve eksizyon onarımı, replikasyon hatalarının yanlış eşleşme onarımı (mismatch repair) ve çift sarmal kırıklarını onarmak için iki yol. Ayrıca, lezyon tespitini hücre döngüsü kontrol noktaları ve apoptoz ile birleştiren gözetim sistemi olan DNA hasar yanıtını da kapsamaktadır. Bu, mekanizmaların referans niteliğinde bir genel bakışıdır; ayrıntılı konular alt başlıklarda ele alınmaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- DNA hasarının başlıca kaynakları ve kimyasal tipleri nelerdir?
- Hücreler, farklı lezyonlar için farklı onarım yolları arasından nasıl seçim yapmaktadır?
- Hasar tespiti, hücre döngüsü durması ve hücre ölümü ile nasıl ilişkilendirilmektedir?
- Onarımın başarısızlığı neden kanser, yaşlanma ve kalıtsal hastalıklara katkıda bulunmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Endojen ve eksojen hasar
- Lezyon tanıma ve yol seçimi
- Doğrudan tersine çevirme ve eksizyon onarımı
- Çift sarmal kırık onarımı
- DNA hasar yanıtı sinyalleşmesi
- Hücre döngüsü kontrol noktaları
- Genomik instabilite
Temel kuramlar
- Genom bakımı ve kanserin çok aşamalı kökeni
- Endojen ve çevresel ajanlar DNA'ya sürekli olarak zarar vermektedir ve bir onarım ve hasar yanıtı yolları ağı, mutasyonların birikmesine karşı bir bariyer görevi görmektedir; bu savunmaların kaybı, genomik instabiliteye ve karsinojenezise giden bir yoldur.
Mekanizmalar
DNA lezyonları, spontan hidroliz (depürinasyon ve sitozin deaminasyonu), oksidasyon, alkilasyon, replikasyon hataları ve ultraviyole ışık ile iyonlaştırıcı radyasyon gibi eksojen ajanlardan kaynaklanmaktadır. Lindahl, dış saldırı olmasa bile DNA'nın kimyasal olarak ne kadar kararsız olduğunu nicel olarak belirlemiştir. Farklı onarım sistemleri farklı lezyonları ele almaktadır: baz eksizyon onarımı (base excision repair) küçük baz modifikasyonlarını gidermektedir, nükleotit eksizyon onarımı (nucleotide excision repair) büyük, sarmalı bozan eklentileri gidermektedir, yanlış eşleşme onarımı (mismatch repair) replikasyon tarafından bırakılan baz-baz yanlış eşleşmelerini ve insersiyon/delesyon döngülerini düzeltmektedir ve çift sarmal kırıkları homolog rekombinasyon veya homolog olmayan uç birleştirme (non-homologous end joining) ile onarılmaktadır. Bu yolların üzerine, sensör kinazların hücre döngüsünü durduran, onarımı teşvik eden veya hasar onarılamazsa hücreyi apoptoza yönlendiren efektörlere bir sinyal ilettiği DNA hasar yanıtı (DNA damage response) bindirilmiştir.
Klinik önem
Bu yollardaki kusurlar, kansere yatkınlık sendromları da dahil olmak üzere bir dizi insan durumunun temelini oluşturmaktadır ve aynı yollar, tümörlerin DNA'ya zarar veren tedaviye nasıl yanıt verdiğini de şekillendirmektedir. Bu alan, bu bağlantıları herhangi bir bireyin tanısı veya tedavisi için bir rehberden ziyade, kanıt değerlendirmesi için bir arka plan olarak tanımlamaktadır.
Tarihçe
Bu alan, yirminci yüzyılın ikinci yarısında, fotoreaktivasyon ve eksizyon onarımının keşfinden ana yolların moleküler olarak incelenmesine kadar inşa edilmiştir. Lindahl'ın DNA'nın içsel kimyasal kararsızlığını fark etmesi, onarımı ara sıra verilen bir yanıttan ziyade sürekli bir gereklilik olarak yeniden çerçevelemiştir. Hoeijmakers ve Sancar ile meslektaşları tarafından yapılan bütünleştirici derlemeler, ayrı yolları tutarlı bir genom-bakım sistemi olarak bir araya getirmiştir. 2015 Nobel Kimya Ödülü, Lindahl, Modrich ve Sancar'a DNA onarımının mekanistik çalışmasını tanıdığı için verilmiştir.
Öne çıkan isimler
- Tomas Lindahl
- Aziz Sancar
- Paul Modrich
- Stephen Jackson
- Jan Hoeijmakers
İlgili konular
Temel eserler
- lindahl-1993
- hoeijmakers-2001
- sancar-2004
- jackson-bartek-2009
Sıkça sorulan sorular
- Hücre neden bu kadar çok farklı onarım yoluna ihtiyaç duymaktadır?
- Farklı lezyonların farklı kimyası ve geometrisi bulunmaktadır, bu nedenle hücre özelleşmiş sistemler kullanmaktadır: küçük baz hasarı baz eksizyon onarımı (base excision repair) ile, büyük bozulmalar nükleotit eksizyon onarımı (nucleotide excision repair) ile, replikasyon yanlış eşleşmeleri yanlış eşleşme onarımı (mismatch repair) ile ve çift sarmal kırıkları rekombinasyon veya uç birleştirme (end joining) ile ele alınmaktadır.
- DNA onarımı kanserle nasıl ilişkilidir?
- Onarım yolları, mutasyonların birikmesine karşı bir bariyer görevi görmektedir; başarısız olduklarında, genomik instabilite artmakta ve kansere katkıda bulunabilmektedir, bu nedenle kalıtsal onarım kusurları kanser riskini artırmaktadır.