DNA Hasarı ve Onarım Yolları
Genomu sürekli tehdit eden lezyonlar ile diziyi sağlam tutmak amacıyla hasarlı DNA'yı tanıyan, kesip çıkaran ve yeniden sentezleyen özel enzimatik yollar.
Tanım
DNA onarım yolları, belirli DNA lezyonu veya yanlış eşleşme sınıflarını tespit eden ve genellikle hasarlı bölgeyi çıkarıp tamamlayıcı iplik veya homolog bir şablon kullanarak yeniden sentezleyerek orijinal diziyi restore eden enzimatik sistemlerdir.
Kapsam
Bu konu, başlıca DNA hasarı türlerini — baz modifikasyonları, abazik bölgeler, büyük eklentiler (bulky adducts), yanlış eşleşmeler ve iplik kırılmaları — ve her birine uygun onarım yollarını: doğrudan geri çevirme, baz eksizyon onarımı, nükleotit eksizyon onarımı, yanlış eşleşme onarımı ve homolog rekombinasyon ile çift iplik kırığı onarımı ve homolog olmayan uç birleştirme yöntemlerini incelemektedir. Her bir yolun mantığını ve adımlarını ele almakta olup, onarım eksikliği bozukluklarının klinik yönetimini kapsamamaktadır.
Temel sorular
- Başlıca DNA hasarı türleri nelerdir ve nereden kaynaklanmaktadırlar?
- Bir hücre, her bir lezyon türünü doğru onarım yoluyla nasıl eşleştirmektedir?
- Tek hasarlı bazlar bilgi kaybı olmadan nasıl çıkarılır ve yerine konulur?
- En tehlikeli lezyonlar olan çift iplik kırıkları nasıl onarılır?
Temel kuramlar
- Lezyona özel onarım yolları
- Hücreler, her biri belirli bir hasar sınıfına ayarlanmış çeşitli özelleşmiş yolları sürdürmektedir — küçük baz lezyonları için baz eksizyon onarımı, büyük sarmal bozucu eklentiler için nükleotit eksizyon onarımı ve replikasyon hataları için yanlış eşleşme onarımı — böylece her lezyona uygun mekanizma yönlendirilmektedir.
- Şablon yönlendirmeli restorasyon
- DNA çift iplikli olduğundan, çoğu onarım, hasarlı bölgeyi bir iplikten çıkarır ve doğru diziyi restore etmek için sağlam tamamlayıcı ipliği (veya kırıklar için homolog bir dupleksi) şablon olarak kullanır.
Mekanizmalar
Baz eksizyon onarımında, bir DNA glikozilaz hasarlı bir bazı çıkarır, bir endonükleaz bir boşluğu keser ve polimeraz ile ligaz bu boşluğu doldurup kapatır. Nükleotit eksizyon onarımı, büyük bozulmaları tanır, lezyonu içeren kısa bir oligonükleotidi kesip çıkarır ve boşluğu yeniden sentezler. Yanlış eşleşme onarımı, replikasyon sonrası yanlış eşleşmeleri tespit eder, yeni sentezlenmiş ipliği tanımlar ve çıkarır, ardından yeniden sentezler. Çift iplik kırıkları, eksik bilgiyi kardeş bir dupleksten kopyalayan homolog rekombinasyon veya kırık uçları doğrudan birleştiren homolog olmayan uç birleştirme yoluyla onarılır.
Klinik önem
Bu yollardaki kalıtsal kusurlar, mutajenlere duyarlılık ve artmış kanser riski ile karakterize bozukluklara neden olmaktadır ve birçok kanser tedavisi, tümör onarım eksikliklerinden faydalanmaktadır; bu madde, bu tür bağlantıları önem olarak çerçevelemekte olup, tanı veya tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Tarihçe
Yirminci yüzyılın sonlarında, biyokimyacılar günümüzde ders kitaplarında standart olan farklı onarım yollarını — baz eksizyonu, nükleotit eksizyonu ve yanlış eşleşme onarımı — DNA onarımının mekanistik çalışmaları nedeniyle 2015 Nobel Kimya Ödülü ile Lindahl, Sancar ve Modrich'e verilen çalışmalarla ayrıştırmışlardır.
Öne çıkan isimler
- Tomas Lindahl
- Aziz Sancar
- Paul Modrich
İlgili konular
Temel eserler
- alberts2014
- watson2013
Sıkça sorulan sorular
- Çift iplik kırıkları neden özellikle tehlikelidir?
- Her iki iplik de aynı anda koptuğu için, onarım için şablon görevi görecek yakınlarda sağlam bir tamamlayıcı iplik bulunmamaktadır; yanlış onarım büyük delesyonlara veya kromozom yeniden düzenlenmelerine neden olabilmektedir.
- Yanlış eşleşme onarımı hangi bazın yanlış olduğunu nasıl bilmektedir?
- Yeni sentezlenmiş ipliği hedef alır; bu iplik, şablondan ayıran geçici sinyaller taşıdığı için orijinal doğru baz korunmaktadır.